Профилактика острых нарушений мозгового кровообращения. Рекомендации по антиагрегантной терапии. Рекомендации после операции стентирования коронарных артерий Антиагрегантная терапия после стентирования коронарных артерий

Вернуться к номеру

Насущные вопросы без ответов, или Как долго больному после стентирования коронарных артерий нужно принимать клопидогрель

Авторы: О.Н. Лазаренко, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, кафедра кардиологии и функциональной диагностики; Т.А. Алексеева, Институт металлофизики им. В.Г. Курдюмова НАНУ, отдел медицинского материаловедения

Версия для печати

В 1986 г. в Тулузе Жаком Пуэлем был имплантирован первый коронарный стент , что породило новую проблему эндоваскулярной хирургии — тромбоз стента (ТС), частота которого до появления и разработки двойной антиагрегантной терапии достигала 9 % .

Для чего нужна двойная антитромбоцитарная терапия в профилактике тромбозов после стентирования?

Тромбоз стента развивается наиболее часто в течение первого месяца после стентирования и, как правило, заканчивается Q-инфарктом миокарда (ИМ) или смертью пациента. С постепенным совершенствованием технологии имплантации стента и обязательным приемом двойной антиагрегантной терапии (аспирин + тиенопиридин) в течение 1 месяца, с последующим продолжением приема аспирина без ограничений по времени частота развития ТС снизилась до приемлемого 1 % . С учетом важности приема аспирина, в случае известной аллергии на него во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) обязательно применение антагонистов IIb/IIIa рецепторов. Существуют также различные протоколы десенсибилизации к АСК, позволяющие преодолеть аллергические реакции .

Если необходимость приема аспирина во время и после проведения ЧКВ не вызывает сомнения, то доза, которая обеспечивает оптимальное соотношение эффективности/безопасности, в настоящее время окончательно не установлена. Уже в дозе 30 мг/сут аспирин ингибирует продукцию тромбоксана А2, что и является основным механизмом снижения частоты развития тромботических осложнений. Таким образом, использующаяся в клинической практике доза 75 мг/сут обеспечивает практически максимальное фармакодинамическое действие . Согласно последним рекомендациям американских экспертов (AHA/ACC/SCAI, 2007 г.) , во время проведения процедуры прием аспирина обязателен, однако его доза и продолжительность приема зависят как от типа стента, так и от риска кровотечения у данного больного. Длительность приема клопидогреля также зависит от двух указанных факторов.

С учетом важности двойной антиагрегантной терапии рекомендуется отложить элективные операции до окончания курса приема клопидогреля. В случае невозможности отложить операцию рекомендуется продолжить терапию аспирином во всех возможных случаях, а прием клопидогреля возобновить как можно скорее .

В последнее время в связи с появлением данных, указывающих на возможное увеличение частоты развития поздних тромбозов после имплантации drug-eluting стентов, особое внимание уделяется антиагрегантной терапии. Наиболее частой причиной отмены препарата является развитие разнообразных желудочно-кишечных расстройств вследствие раздражающего влияния аспирина на слизистую оболочку желудка, которые могут проявляться ощущением дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.д. Длительный, без ограничения по времени прием аспирина предъявляет повышенные требования к переносимости препарата. Этот вопрос можно решить с помощью создания более безопасных форм. Невсасывающиеся антациды часто применяются при лечении язвенной болезни.

Что произойдет с больным, если он перестанет принимать двойную антитромбоцитарную терапию?

Прекращение приема антиагрегантов является важным фактором развития поздних тромбозов у больных с «голым» стентом (ГМС). В одном исследовании, проводившемся среди пациентов с ангиографически документированным поздним ТС, ни у одного больного, продолжавшего прием двойной антиагрегантной терапии, тромбоз не развился. В другом 9-месячном исследовании, где было зарегистрировано 14 подострых и 15 поздних тромбозов, самым важным фактором риска развития указанных событий было преждевременное прекращение приема антиагрегантов, что повышало риск развития тромбоза в 90 раз . Преждевременное прекращение приема двойной антитромбоцитарной терапии также оказалось значимым фактором риска подострого и позднего тромбоза в регистре пациентов, которым был имплантирован drug-eluting стент в месте бифуркации сосуда, — повышение риска в 17 раз .

При анализе крупного регистра из 4666 пациентов, которым проводилось стентирование в одном из госпиталей США, Eisenstein продемонстрировал, что длительный прием тиенопиридинов не влияет у пациентов с ГМС на частоту смерти и ИМ. Однако у пациентов с имплантированными drug-eluting стентами прием клопидогреля более 6 и 12 месяцев привел к значительному снижению как смерти, так и комбинированной точки смерть/ИМ.

Кроме того, несмотря на прием двойной терапии, у части пациентов достаточного антиагрегантного эффекта не наблюдается вследствие неадекватной дозы, лекарственного взаимодействия, различия в эффекте препарата на рецепторном уровне, увеличения вклада других путей активации тромбоцитов. В некоторых исследованиях был продемонстрирован важный вклад в патогенез ТС резистентности к клопидогрелю .

Развитие резистентности к аспирину и клопидогрелю. Что делать?

В группе больных, которым проводилось плановое ЧКВ (в 75 % использовались drug-eluting стенты), повышенная агрегация тромбоцитов до процедуры стентирования приводила к увеличению частоты ишемических событий в течение последующих 12 месяцев. При этом достаточно часто встречается комбинированная резистентность к аспирину и клопидогрелю. У аспирин-резистентных лиц в 47,4 % случаев отмечалась также резистентность к клопидогрелю. Это может быть причиной развития ТС, несмотря на прием антиагрегантной терапии. В одном из исследований у 14 из 61 пациента (23 %) поздний ТС развился, несмотря на прием двойной антиагрегантной терапии, в то время как только 26 % (16 пациентов) не получали антиагрегантов на момент развития позднего ТС . У 31 пациента поздний ТС развился на фоне приема аспирина и у подавляющего большинства (97 %) произошел после окончания рекомендованного срока приема клопидогреля.

По данным исследования CHARISMA, более длительная двойная антиагрегантная терапия не приводит к снижению ишемических событий среди больных с атеротромбозом и лиц с факторами риска его развития . Такая терапия сопровождалась повышенным риском кровотечений. В исследовании CREDO, куда включались пациенты с плановым ЧКВ и использованием ГМС, разницы по комбинированной конечной точке смерть/ИМ между группами клопидогреля и плацебо (все получали аспирин) во временном промежутке 1 и 6 месяцев отмечено не было . Таким образом, вопрос о более длительном приеме клопидогреля после ЧКВ, чем рекомендуется в настоящее время, остается открытым. Одним из возможных путей преодоления поздних ТС является использование более мощных, чем клопидогрель, ингибиторов агрегации тромбоцитов, например прасугреля.

В исследовании TRITON-TIMI 38 в общей популяции 13 608 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) умеренного и высокого риска применение прасугреля привело к более значительному снижению риска ишемических событий по сравнению с клопидогрелем, хотя и сопровождалось увеличением риска кровотечений . Отдельно были проанализированы 12 844 пациента, которым в ходе исследования проводилось стентирование. Среди них 5743 пациентам был имплантирован drug-eluting стент, а у 6461 пациента использовались только ГМС. На фоне прасугреля снизилась частота развития сердечно-сосудистых осложнений, нефатального ИМ, острых нарушений мозгового крово-обращения у больных с ОКС при имплантации как ГМС, так и drug-eluting стентов. Применение прасугреля снизило также частоту развития определенного ТС по классификации ARC независимо от типа стента, однако при этом отмечалось более частое развитие кровотечений.

Эффекты клопидогреля при стентировании металлическим стентом и стентами с покрытием. В чем разница?

Клопидогрель обратил на себя пристальное внимание докторов после его длительного применения у пациентов с имплантированными drug-eluting стентами. При установке стентов, покрытых антипролиферативными препаратами, рекомендуется пролонгированный прием двойной антитромбоцитарной терапии. В частности, при стентировании протезами, выделяющими сиролимус, длительность приема клопидогреля должна составлять не менее 3 месяцев, после имплантации стентов, покрытых паклитакселем, — не менее 6 месяцев. Однако в ряде недавно проведенных обсервационных исследований показано, что даже такие режимы терапии могут быть недостаточными для предотвращения поздних тромбозов.

Группа американских ученых из Центра сердца Дюка (Duke Heart Center) провела исследование на популяции больных, последовательно поступивших в Центр для первого ЧКВ с использованием ГМС (с 2001 г. по 31 июля 2005 г.) или drug-eluting стентов (с 1 апреля 2003 г. по 31 июля 2005 г.) .

Из исследования были исключены пациенты с врожденными пороками сердца, умеренными и тяжелыми клапанными поражениями, ранее выполненными ЧКВ и коронарным шунтированием и со значительным (≥ 75 %) стенозом ствола левой коронарной артерии. Наблюдение закончилось 7 сентября 2006 г. таким образом составив не менее 12 месяцев для каждого участника исследования. Анализу подвергались два основных события — смертность и нефатальный ИМ, а также использование 2 препаратов — аспирина и клопидогреля. Клинические исходы были утверждены центральным комитетом в случае смерти либо основывались на диагнозе лечащего врача в случае ИМ. Использование антиагрегантов определялось по опросу пациентов при контрольных визитах через 6, 12 и 24 месяца после проведения ЧКВ. Верификация приверженности к антитромбоцитарной терапии не проводилась. При наблюдении использовались 2 временные точки: 6-месячное использование клопидогреля (да/нет) и 12-месячное использование клопидогреля (да/нет). Пациенты, которые не переносили коронарных событий в течение первых 6 месяцев (смерти, ИМ и повторных реваскуляризаций), были разделены на 4 группы: 1) drug-eluting стент с приемом клопидогреля; 2) drug-eluting стент без приема клопидогреля; 3) «голый» стент с приемом клопидогреля; 4) «голый» стент без приема клопидогреля. Исходы у них были прослежены до 24 месяцев наблюдения. Сходный анализ проведен в 4 аналогичных группах у больных, не имевших коронарных событий в течение первых 12 месяцев после ЧКВ.

Из 4666 пациентов ГМС были имплантированы 3165, drug-eluting стенты — 1501 больному. Через 6 месяцев без осложнений оставалось 3609 пациентов. Все 4 группы были сопоставимы по возрасту, полу и расовой принадлежности, но с небольшими различиями по частоте диабета, сердечной недостаточности, ИМ в анамнезе, уровню дохода, частоте регулярного использования аспирина. Многофакторный анализ (пропорциональная модель рисков по Коксу) показал, что в течение последующих 2 лет больные с установленными drug-eluting стентами при приеме клопидогреля (1-я группа, n = 637) имели значительно меньший риск клинических событий, чем пациенты с такими же стентами без приема клопидогреля (2-я группа, n = 579): соответственно 2 против 5,3 % — для смерти (отношение риска [ОР] 2,43; р = 0,03) и 3,1 против 7,2 % — для комбинированной точки (ОР 1,93; р = 0,02) при сопоставимой частоте ИМ (1,3 против 2,6 %; р = 0,24). При сравнении обеих групп пациентов с ГМС (3-я группа, n = 417, против 4-й группы, n = 1976), группы drug-eluting стентов с клопидогрелем и ГМС с клопидогрелем (1-я группа против 3-й группы) различий по клиническим исходам не отмечено. Лишь при сопоставлении группы drug-eluting стентов с клопидогрелем с группой ГМС с клопидогрелем обнаружены статистически значимые различия в пользу 1-й группы в отношении смертности (р = 0,01) и комбинированной точки (р = 0,02). Через 12 месяцев после ЧКВ без осложнений оставались 2518 пациентов. Участники всех 4 групп были сопоставимы по полу, возрасту, расе и социоэкономическому статусу. В многофакторном анализе больные 1-й группы (n = 252) опять имели меньший риск смертельного исхода и комбинированной точки (смерть/ИМ), чем больные 2-й группы (n = 276): соответственно 0 против 3,5 % (р = 0,004) и 0 против 4,5 % (р < 0,001), но уже с меньшим риском развития нефатального ИМ (0 против 1,0 %; р = 0,047). Вновь не обнаружено различий по клиническим исходам между 3-й (n = 346) и 4-й (n = 1644) группами. Однако между группой drug-eluting стентов с клопидогрелем и группой ГМС с клопидогрелем выявлено значимое преимущество в пользу первых по частоте смерти (0 против 3,3 %; р = 0,002) и комбинированного исхода (0 против 4,7 %; р < 0,001). Эффективность drug-eluting стентов с клопидогрелем в сравнении с ГМС без клопидогреля оставалась достоверной по всем клиническим точкам (для смертности — 0 против 2,7 %; для ИМ — 0 против 0,9 %; для точки смерть/ИМ — 0 против 3,6 %; все р < 0,001). Внесение поправки на использование аспирина не изменило основных результатов проведенного анализа .

Результаты данного обсервационного исследования наводят на мысль о том, что пациенты с имплантированным drug-eluting стентом, получающие длительную терапию клопидогрелем, имеют значительно лучший долгосрочный прогноз, чем такие же пациенты без длительного приема препарата. Исследователи полагают, что, весьма вероятно, все больные с установленным drug-eluting стентом должны принимать клопидогрель не менее 12 месяцев после ЧКВ. В то же время ГМС могут быть более подходящим выбором для тех пациентов, которые не способны принимать клопидогрель столь длительное время. Ученые утверждают, что необходимо срочное проведение рандомизированного контролируемого исследования для определения оптимальной продолжительности терапии клопидогрелем после ЧКВ с имплантацией drug-eluting стента. В таком испытании авторы предлагают в течение 3 лет сравнить исходы 3 групп участников: с прекращением приема клопидогреля через 12, 24 и 36 месяцев, что потребует включения примерно 10 000 пациентов.

К вопросу о взаимодействии клопидогреля и статинов. Какова роль изофермента цитохрома CYP3A4?

Практически всем пациентам после установки стента назначаются статины. В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о возможном взаимодействии клопидогреля и аторвастатина на уровне CYP3A4 (рис. 1). Антиагрегант клопидогрель является пролекарством, которое под действием CYP3А4 метаболизируется до активного 2-оксаклопидогреля, блокирующего АДФ-рецепторы тромбоцитов. Причем доказано, что чем выше активность CYP3A4, тем более выражен антиагрегантный эффект клопидогреля . Так, ингибирование CYP3A4 (например, кетоконазолом) значительно снижает антиагрегантное действие клопидогреля при его применении как в малых, так и в больших дозах .

Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин также метаболизируется под действием CYP3A4, но до неактивных метаболитов. Биотрансформации до неактивных метаболитов подвергаются активные метаболиты ловастатина и симвастатина (b-гидроксикислоты). Впервые взаимодействие аторвастатина и клопидогреля описано в исследовании Т. Clarke и соавт. in vitro, выполненном на микросомах печени; продемонстрировано, что аторвастатин на 90 % ингибирует биотрансформацию клопидогреля до активного 2-оксаклопидогреля. Авторы объясняют этот феномен существованием «метаболической» конкуренции между клопидогрелем и b-гидроксикислотным метаболитом аторвастатина за CYP3A4 .

В то же время W. Lau и соавт. показали, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) после стентирования коронарных сосудов аторвастатин значительно уменьшал антиагрегантное действие клопидогреля. При этом правастатин не давал подобного эффекта .

В исследовании Н. Neubauer и соавт. продемонстрировано, что предшествующее применение статинов, метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатин, симвастатин и аторвастатин), у больных ИБС способствует менее выраженному подавлению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при применении клопидогреля в 1-е сутки .

Подгрупповой анализ того же исследования CREDO выявил отсутствие различий во влиянии клопидогреля на конечные точки в группе лиц, получающих статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, церивастатин), и в группе лиц, получающих статины, не метаболизирующиеся CYP3A4 (правастатин, флувастатин) .

С 2004 г. началась публикация серии работ, полностью опровергающих существование взаимодействия между аторвастатином и клопидогрелем. Так, J. Mitsios и соавт. не обнаружили различий в антиагрегантном действии клопидогреля при его длительном применении (5 недель) у больных с ОКС, принимающих аторвастатин или правастатин (не метаболизируется CYP3A4) .

Аналогичные данные получены и в исследованиях М. Piorkowski и соавт. и S. Smith и соавт. у больных после стентирования коронарных артерий, Р. Wenaweser и соавт. у больных с ТС коронарных артерий, Y. Han у больных с ОКС, которым проведено стентирование коронарных сосудов . В исследовании V. Serebruany сравнивалось влияние клопидогреля на функцию тромбоцитов (оценивали 19 характеристик агрегометрии) в группах больных с установленными коронарными стентами, принимающих аторвастатин, принимающих другие статины и не принимающих статины. Оказалось, что в указанных группах динамика показателей функции тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелем не различалась. О. Gorchakova и соавт. показали отсутствие различий в антиагрегантном действии клопидогреля в высокой дозе 600 мг/сут у больных перед стентированием коронарных артерий, принимающих статины (аторвастатин, симвастатин) и не принимающих таковых . На этом фоне неожиданными выглядят результаты исследования S. Gulec и соавт. . Авторы изучили влияние терапии клопидогрелем на риск развития мионекрозов (по увеличению уровня тропонина Т выше 0,1 нг/мл) после проведения стентирования коронарных сосудов в группах больных, получающих аторвастатин и симвастатин (114 человек), правастатин и флувастатин (37 человек) и не получающих статины (60 человек). Оказалось, что мионекрозы возникали в группе больных, получающих аторвастатин или симвастатин, чаще, чем у больных, получающих правастатин или флувастатин (41,6 против 8 %; р = 0,004). В группе, не получавшей статины, частота мионекрозов также была выше, чем у больных, получавших правастатин или флувастатин (32,5 против 8 %; р = 0,001). Авторы связывают приведенные результаты с взаимным «ослаблением» эффектов клопидогреля и аторвастатина или симвастатина из-за конкурирующего взаимодействия на уровне CYP3А4. Видимо, клинические последствия этого феномена продемонстрированы и в крупном фармакоэпидемиологическом исследовании J. Brophy и соавт. в котором участвовали 2927 пациентов после стентирования коронарных сосудов, 727 пациентов принимали клопидогрель и аторвастатин, а 2200 — клопидогрель без аторвастатина . Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ИМ, нестабильная стенокардия, внезапная смерть, инсульт, потребность в повторной реваскуляризации) в течение 1 месяца после процедуры была выше у больных, получавших аторвастатин (4,54 %), по сравнению с больными, не получавшими его (3,09 %). Однако частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 6 месяцев после процедуры у больных, получавших и не получавших аторвастатин, не различалась. Погрупповой анализ крупного мультицентрового исследования CHARISMA, в котором участвовали 15 603 пациента, также не выявил различий в частоте неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 28 месяцев у пациентов, получавших статины, метаболизирующиеся и не метаболизирующиеся CYP3A4 .

Таким образом, данные о взаимодействии клопидогреля и статинов, метаболизирующихся CYP3A4, в том числе аторвастатина, противоречивы. На наш взгляд, «отрицательные» результаты исследований вовсе не означают, что подобные взаимодействия не имеют клинического значения. По-видимому, взаимодействие все-таки имеется, но его клинические проявления зависят от различных факторов, включая изменяющуюся активность CYP3A4. В настоящее время В. Кукес и соавт. изучают клиническое значение взаимодействия клопидогреля и аторвастатина в различных дозах (10; 20; 40 и 80 мг/сут) у больных с нестабильной стенокардией, исследуя влияние аторвастатина на антиагрегантное действие клопидогреля по динамике показателей индуцированной агрегации тромбоцитов. Активность CYP3A4 они оценивают по отношению 6b-гидроксикортизол/кортизол в моче.

Необходимо провести серьезные исследования с участием как терапевтических, так и хирургических подразделений для решения вопроса о длительном приеме клопидогреля с разработкой методической литературы, которая поможет врачам не допускать ошибок в сложных клинических ситуациях.

Список литературы / References

1. Бобров В.А. Лазаренко О.Н. Сморжевский В.И. Нанотехнологии в разработке и исследовании новых тромборезистентных и антипролиферативных покрытий стентов для сосудов малого диаметра. — К. Издательский Дом «Здоров’я України», 2007. — 164 с.

2. Windecker S. Meier B. Late coronary stent thrombosis // Circulation. — 2007. — Vol. 116 (17). — P. 1952-1965.

3. Moreno R. Fernandez C. Hernandez R. Drug-eluting stent thrombosis: Results from a pooled analysis including 10 randomized studies // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 45. — P. 954-959.

4. Silberman S. Neukirch-Stoop C. Steg P.G. Rapid desensitization procedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary stenting // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 95. — P. 509-510.

5. Patrono C. Rodriguez L.A.G. Landolfi R. et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. — P. 2373-2383.

6. Grines C.L. Bonow R.O. Casey D.E. Jr. et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronaryartery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 734-739.

7. Smith Jr. John W. Hirshfeld, Jr. Alice K. Jacobs, Douglass A. Morrison, and David Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee, Spencer B. King, III, Sidney C. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Practice Guidelines, 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51. — P. 172-209.

8. Jaffe R. Strauss B.H. Late and very late thrombosis of drug-eluting stents: evolving concepts and perspectives // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50 (2). — P. 119-127.

9. Chieffo A. Aranzulla T.C. Colom-bo A. Drug eluting stents: focus on Cypher sirolimus-eluting coronary stents in the treatment of patients with bifurcation lesions // Vasc. Health Risk Manag. — 2007. — Vol. 3 (4). — P. 441-451.

10. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation // JAMA. — 2007. — Vol. 297. — P. 159-168.

11. Gurbel P.A. DiChiara J. Tantry U.S. Antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: duration, resistance, alternatives, and management of surgical patients // Am. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 100 (8B). — P. 18M-25M.

12. Daemen J. Serruys P.W. Does prolonged clopidogrel therapy improve outcome in patients with drug-eluting or bare-metal stents? // Nat. Clin. Pract.Cardiovasc. Med. — 2007. — Vol. 4 (6). — P. 302-303.

13. Bhatt D.L. Fox K.A. Hacke W. et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354 (16). — P. 1706-1717.

14. Steinhubl S.R. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2411-2420.

15. Wiviott S.D. Braunwald E. McCa-be C.H. et al. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357 (20). — P. 2001-2021.

16. Cutlip D.E. Windecker S. Roxa-na M. Clinical End Points in Coronary Stent Trials A Case for Standardized Definitions // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 2344-2351.

17. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Clopidogrel Use and Long-term Clinical Outcomes After Drug-Eluting Stent Implantation // JAMA. — 2007. — Vol. 297. Published online December 5, 2006.

18. Lau W.C. Gurbel P.A. Watkins P.B. et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (2). — P. 166-171.

19. Farid N.A. Payne C.D. Small D.S. et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently // Clin. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 81 (5). — P. 735-741.

20. Clarke T.A. Waskell L.A. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin // Drug Metab Dispos. — 2003. — Vol. 31 (1). — P. 53-59.

21. Lau W.C. Waskell L.A. Watkins P.B. et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction // Circulation. — 2003. — Vol. 107 (1). — P. 32-37.

22. Neubauer H. Gunesdogan B. Hanefeld C. et al. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function — a flow cytometry study // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24 (19). — P. 1744-1749.

23. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial // Circulation. — 2003. — Vol. 108 (8). — P. 921-924.

24. Mitsios J.V. Papathanasiou A.I. Rodis F.I. et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (11). — P. 1335-1338.

25. Piorkowski M. Weikert U. Schwimmbeck P.L. et al. ADP induced platelet degranulation in healthy individuals is reduced by clopidogrel after pretreatment with atorvastatin // Thromb Haemost. — 2004. Sep. — Vol. 92 (3). — Р. 614-620.

26. Saw J. Brennan D.M. Steinhubl S.R. et al. С HARISMA Investigators. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50 (4). — P. 291-295.

27. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial // Circulation. — 2003. — Vol. 08 (8). — P. 921-924.

28. Shakeri-Nejad K. Stahlmann R. Drug interactions during therapy with three major groups of antimicrobial agents // Expert Opin Pharmacother. — 2006. — Vol. 7 (6). — P. 639-651.

29. Smith S.M. Judge H.M. Peters G. et al. Multiple antiplatelet effects of clopidogrel are not modulated by statin type in patients undergoing percutaneous coronary intervention // Platelets. — 2004. — Vol. 15 (8). — P. 465-474.

30. Wenaweser P. Windecker S. Billinger M. et al. Effect of atorvastatin and pravastatin on platelet inhibition by aspirin and clopidogrel treatment in patients with coronary stent thrombosis // Am. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 99 (3). — P. 353-356.

31. Zhou S.F. Xue C.C. Yu X.Q. et al. Metabolic activation of herbal and dietary constituents and its clinical and toxicological implications: an update // Curr. Drug Metab. — 2007. — Vol. 8 (6). — P. 526-553.

32. Gorchakova O. von Beckerath N. Gawaz M. et al. Antiplatelet effects of a 600 mg loading dose of clopidogrel are not attenuated in patients receiving atorvastatin or simvastatin for at least 4 weeks prior to coronary artery stenting // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25 (21). — P. 1898-1902.

33. Gulec S. Ozdol C. Rahimov U. et al. Myonecrosis after elective percutaneous coronary intervention: effect of clopidogrel-statin interaction // J. Invasive Cardiol. — 2005. — Vol. 17 (11). — P. 589-593.

34. Brophy J.M. Babapulle M.N. Costa V. et al. A pharmacoepidemiology study of the interaction between atorvastatin and clopidogrel after percutaneous coronary intervention // Am. Heart J. — 2006. — Vol. 152 (2). — P. 263-269.

35. Кукес В. Сычев Д. Раменская В. и др. Оценка активности CYP3A4 и проблема взаимодействия клопидогреля и аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца // Врач. — 2008. — № 3. — С. 13-19.

Транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и стентирование коронарных артерий или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Подготовка к операции, техника операции, рекомендации после операции

Как подготовиться к операции стентирования коронарных артерий.

В случаях инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии операции стентирования коронарных артерий проводятся в экстренном порядке. При стабильной ИБС она запланирована заранее, давая вам время, чтобы подготовиться. Операция проводится в рентген-операционной.

Общие принципы включают в себя:

В ночь перед операцией проводиться очищение кишечника.

В утренние часы отмена приема лекарств.

Особое внимание следует уделить обязательному приему следующих препаратов до операции:

Аспирин

Аспирин снижает частоту ишемических осложнений после ЧКВ. Минимальная эффективная доза аспирина при ЧКВ точно не определена, традиционно рекомендуется прием эмпирически подобранной дозы 80-325 мг, как минимум, за 2 часа до вмешательства.

1. Всем пациентам до операции стентирования коронарных артерий следует принимать аспирин в дозе 81-325мг ежедневно.

2. Пациентам, регулярно не принимающим аспирин, следует назначить аспирин кишечно-нерастворимую форму (ацетилсалициловую кислоту) в дозе 325мг, как минимум, за 2 часа до операции стентирования коронарных артерий.

3. После операции стентирования коронарных артерий аспирин следует принимать неопределенно долго (постоянно)

Ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов: клопидогрель, празугрель, тикагрелор, тиклопидин.

Тиклопидин первоначально использовался во время интракоронарных вмешательств. Тиклопидин обладает многими серьезными побочными эффектами, включая желудочно-кишечные расстройства (20%), кожные высыпания (4,8% — 15%), патологические реакции со стороны печени и крови (выраженная нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура), поэтому в большинстве случаев рекомендуется прием клопидогреля.

Клопидогрель в насыщающей дозе 600 мг до операции с переходом на поддерживающую дозу после операции 75 мг ежедневно на протяжении 1 года. Для достижения максимума антитромбоцитарного эффекта, следует назначить клопидогрель, как минимум, за 72 часа до процедуры.

Ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2013г. Класс доказательства I.

1. Всем пациентам до операции стентирования коронарных артерий следует принять насыщающую дозировку препаратов группы ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов:

а. Клопидогрель 600 мг (как при остром коронарном синдроме, так и при стабильной ИБС);

б. Празугрель 60мг (при остром коронарном синдроме);

в. Тикагрелор 180мг (при остром коронарном синдроме).

2. Пациентам после фибринолитической терапии до операции стентирования коронарных артерий следует принять насыщающую дозировку клопидогреля:

а. менее 24 часов от фибринолитической терапии – 300мг;

б. 24 часа и более от фибринолитической терапии – 600мг.

3. После операции стентирования коронарных артерий препараты из группы ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов следует принимать по следующим схемам:

а. пациентам, которым имплантированы стенты (металлические или стенты с лекарственным покрытием) во время ЧКВ при ОКС, рекомендуемое время прием препаратов, как минимум, 12 месяцев. Дозировка клопидогреля – 75мг в день, празугрель – 10мг в день, тикагрелора 90мг 2 раза в день.

б. пациентам, которым имплантированы стенты с лекарственным покрытием при стабильной ИБС, следует принимать клопидогрель 75мг в день, как минимум, 12 месяцев, при отсутствии высокого риска кровотечения.

в. пациентам, которым имплантированы металлические стенты при стабильной ИБС, следует принимать клопидогрель 75мг в день, как минимум, 1 месяц, оптимально – 12 месяцев.

Двойная антиагрегантная терапия

Применение антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний уменьшает возможность их возникновения на 25%. К настоящему времени целый ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал, что комбинации двух препаратов с различными механизмами действия – аспирина и клопидогреля – уменьшает риск ишемических событий при сравнимой безопасности. Наибольшие преимущества двойной антитромбоцитарной терапии оказались у больных с ОКС (снижение риска сердечно-сосудистых событий: повторного инфаркта миокарда, инсульта, смерти) и после операций стентирования коронарных артерий (снижает риск тромбоза стента и рестеноза внутри стента). Одно из наиболее частых побочных эффектов, в 1,7% случаев, двойной антитромбоцитарной терапии – гемморагические осложнения (кровотечения): желудочно-кишечные, черепно-мозговые, кровотечения из места пункции.

Пациенты должны быть информированы о необходимости и рисках двойной антиагрегантной терапии перед операцией стентирования коронарных артерий, особенно при имплантации стентов с лекарственным покрытием. Если пациенты не расположены или не в состоянии соблюдать рекомендуемую продолжительность двойную антиагрегантную терапию следует рассмотреть альтернативные методы лечения (АКШ или медикаментозная терапия с модификацией факторов риска).

Статины или холестерин-снижающие препараты.

Лечение статинами после операции приводит к снижению частоты всех сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности на 30%. Цель – достижение целевого уровня общего холестерина – 4,6ммоль/л и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)

Баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий

Коронарная ангиопластика – эндоваскулярная операция, направленная на ликвидацию стеноза в коронарной артерии и восстановление в ней кровотока.

Врачи называют эту процедуру «чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластикой» . что означает:

Чрескожная – операция осуществляется путем прокола кожи и катетеризации сосудов.
Транслюминальная – не требуется разреза и отрытого хирургического вмешательства.
Баллонная – кровоток восстанавливается с помощью раздувания баллона, находящегося на конце катетера.
Ангиопластика – устраняется стеноз, обтурация, закупорка сосуда.

На современном этапе ангиопластика почти всегда сопровождается стентированием – установкой в расширенном участке артерии металлического каркаса, трубчатой формы (стента). Стентирование препятствует развитию повторного стеноза коронарной артерии после баллонной ангиопластики.

Баллонная ангиопластика и стентирование являются новыми и в то же время эффективными методами лечения ишемической болезни сердца.

История вопроса

В 1977 году произошел настоящий переворот в эндоваскулярной хирургии, который поменял всю стратегию лечения атеросклероза и ИБС. Именно тогда швейцарский кардиолог Андреас Грюнтциг выполнил первую коронарную ангиопластику, использовав баллон, сконструированный им же в домашних условиях. С его подачи ангиопластика начала быстро распространяться во всем мире. И правда, кому не хочется вылечиться от ИБС без хирургической операции?

Однако спустя некоторое время выяснилось, что у половины прооперированных больных уже на первом году происходил рестеноз – повторное сужение сосуда. Тогда было предложено использовать специальный металлический каркас, который препятствовал бы спаданию дилатированной артерии. В 1986 первое стентирование почти одновременно выполнили Сигвард в Лозанне (Швейцария) и Пуэль в Тулузе (Франция).

Сущность метода

Коронарная ангиопластика со стентированием относятся к малоинвазивным вмешательствам и являются признанной альтернативой медикаментозного и хирургического лечения ИБС. Вмешательство проводится в специально оборудованной операционной под контролем рентгеноскопической техники.

Суть метода заключается в устранении облитерации и стеноза коронарной артерии с помощью раздуваемого баллончика, находящегося на конце катетера, который доставляется к сосудам сердца через периферическую артерию (как правило, бедренную). В дальнейшем, на месте дилатации сосуда устанавливается стент, препятствующий рестенозу коронарной артерии.

Стенты бывают различных размеров и форм, что определяется местом имплантации и диаметром сосуда. Они могут быть саморасправляющимися или устанавливаться с помощью баллончика. В настоящее время предпочтительнее использовать стенты со специальным лекарственным или биосовместимым покрытием. Конечно, такие устройства стоят дороже, но зато дольше функционируют и реже подвергаются тромбозу.

Показания к ангиопластике и стентированию

Стабильная стенокардия напряжения, не поддающаяся медикаментозной терапии.
Гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий, даже если они протекают бессимптомно.
Острый инфаркт миокарда (как альтернатива тромболитической терапии).
Стенозы венозных шунтов после АКШ.

Противопоказания

Диффузное поражение коронарного русла.
Острое желудочно-кишечное кровотечение.
Недавно перенесенный инсульт.
Лихорадка и инфекционное заболевание.
Выраженная анемия.
Тяжелое системное или психическое заболевание.
Интоксикация сердечными гликозидами.
Наличие аллергии на контрастное вещество.

Техника операции

Перед оперативным вмешательством, больной должен быть госпитализирован в стационар для проведения полного кардиологического обследования, включая физикальные и лабораторно-инструментальные методы. Обязательно проводится коронарография. Только она может наглядно показать локализацию, протяженность и характер стеноза.

Перед операцией запрещается есть и пить, отменяются медикаментозные препараты, которые больной принимал ранее (возможно, не все).

Местная анестезия кожи в области пункции.
Пункция бедренной артерии (чаще всего) и катетеризация сердца.
Продвижение катетера к месту стеноза и баллонная дилатация (расширение) коронарной артерии.
Установка стента в области дилатации.
Повторная коронарография для оценки результатов операции.
Удаление катетеров, наложение давящей повязки на место пункции сосуда.

После окончания стентирования больной должен еще некоторое время находиться в больнице под круглосуточным наблюдением врачей. В первый день назначается постельный режим. Ногу, на которой лежит повязка, необходимо держать в горизонтальном положении (не сгибать) в течении 12-24 часов. На вторые сутки больной может вставать, ходить, выполнять обычную работу, особо не нагружаясь физически. На 3–5-е сутки, если все в порядке, пациента выписывают с рекомендациями.

Преимущества стентирования перед хирургической операцией (аортокоронарное шунтирование):

Минимальный риск возникновения осложнений (меньше 1 % в крупных медицинских центрах).
Меньшая продолжительность операции.
Относительная дешевизна процедуры.
Выполнение под местной анестезией.
Отсутствие необходимости в использовании искусственного кровообращения и кардиоплегии.
Возможность использовать в экстренных ситуациях и, тем самым, быстро восстановить кровоток.
Возможность применения у тяжелых больных, которые не способны перенести сложную операцию.
Быстрая реабилитация прооперированных больных.
Отсутствие разрезов и послеоперационных рубцов.

Несмотря на вышеописанные достоинства, не стоит считать стентирование панацеей от ишемической болезни. Нет, это не так. Как и любое инвазивное вмешательство, данный метод имеет четкие показания, противопоказания, недостатки и может приводить к различным осложнениям (кровотечения, артериовенозные фистулы, рестенозы, аллергические реакции и прочее).

Ангиопластику и стентирование предпочтительнее использовать при единичных стенозах артерий сердца. При сужении ствола левой коронарной артерии, многососудистом поражении, а также сопутствующем сахарном диабете рекомендуют аортокоронарное шунтирование, у которого отдаленные результаты лучше.

1. Общие соображения

Интенсификация антитромбоцитарной терапии с добавлением ингибиторов P2Y12 к аспирину, а также продление двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), закономерно приводит к фундаментальному противоречию между снижением частоты ишемических осложнений и увеличением риска кровотечений. Принятие решения о назначении ДАТ и ее длительности должно происходить с учетом соотношения риск/польза; следует учитывать мнение пациента.
В общем случае более короткий курс ДАТ показан пациентам с меньшим риском ишемических событий и большей вероятностью кровотечений, продленный курс ДАТ - пациентам с высоким риском тромботических осложнений и низким риском геморрагических осложнений.
Предыдущие рекомендации о длительности ДАТ у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием (СЛП) основывались на данных, полученных у пациентов со стентами первого поколения, которые уже практически не используются в клинической практике. У стентов нового поколения лучше профиль безопасности, после их имплантации реже развивается тромбоз стента.
Длительность ДАТ одинакова у пациентов со всеми типами острого коронарного синдрома (ОКС).
В большинстве клинических ситуаций рекомендации класса I («должно быть выполнено») даны для длительности ДАТ 6-12 месяцев; рекомендации класса IIb («может быть назначено») сформулированы для продленной более 6-12 месяцев ДАТ.
Исследования, посвященные продлению ДАТ после имплантации СЛП или инфаркта миокарда (ИМ), длились всего несколько лет. Соответственно, оптимальная длительность ДАТ у пациентов, у которых соотношение риск/польза таково, что теоретически им полезно будет продлить ДАТ, точно не известна.
Под длительностью ДАТ подразумевают прием ингибиторов P2Y12. Аспирин пациенты с ИБС должны принимать постоянно.
Более низкая доза аспирина в рамках ДАТ ассоциирована с меньшей частотой кровотечений и сходной частотой ишемических событий. Поэтому в рамках ДАТ рекомендована доза аспирина 81 мг (75-100 мг).

2. Факторы, ассоциирующиеся с повышенным риском ишемических и геморрагических осложнений

*- в 3 и более коронарных артериях стенозы ≥70% (примечание переводчика).

3. Шкала DAPT для оценки риска/пользы продления ДАТ

Значение индекса ≥2 говорит о возможном преимуществе от продления ДАТ. Значение индекса < 2 говорит о нецелесообразности продления ДАТ.

Конкретные ингибиторы P2Y12
У пациентов с любым типом ОКС, по поводу которого было выполнено ЧКВ, а также при ОКС без подъема сегмента ST, лечение которого проводилось медикаментозно, предпочтительным ингибитором P2Y12 в рамках ДАТ является тикагрелор, а не клопидогрел (класс рекомендаций IIa).
У пациентов с любым типом ОКС, по поводу которого было выполнено ЧКВ, без высокого риска кровотечений и инсульта/ТИА в анамнезе, предпочтительным ингибитором P2Y12 в рамках ДАТ является празугрел, а не клопидогрел (класс IIa).
Празугрел не следует назначать пациентам, перенесшим инсульт/ТИА (класс III).

5. Тесты на функциональную активность тромбоцитов, генетические тесты

В настоящее время рутинное использование данных тестов для оптимизации терапии ингибиторами P2Y12 не показано (класс рекомендаций III).

6. Ингибиторы протонной помпы и ДАТ

ИПП следует назначать пациентам, получающим ДАТ, в случае желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) в анамнезе (класс I).
Назначение ИПП оправдано у получающих ДАТ пациентов и высоким риском кровотечения, обусловленным пожилым возрастом, сопутствующим приемом стероидов, НПВС, антикоагулянтов (класс IIa).
Рутинное назначение ИПП пациентам, получающим ДАТ, с низким риском желудочно-кишечного кровотечения, не показано (класс III).

7. Тройная терапия: аспирин, ингибитор P2 Y12, пероральный антикоагулянт
Резюме действующих рекомендаций на этот счет:

Необходимо оценивать риск ишемических и геморрагических осложнений, используя для этого валидизированные шкалы (CHA2DS2-VASc, HAS-BLED).
Максимально снижать длительность тройной терапии, насколько это возможно; у ряда пациентов возможно использование двойной терапии (варфарин+клопидогрел)
Целевое МНО 2-2,5 (в случае использования варфарина)
Из ингибиторов P2Y12 следует выбирать клопидогрел
Использовать аспирин в низкой дозе (≤100 мг)
ИПП следует использовать у пациентов с ЖКК в анамнезе; их использование оправдано также у пациентов с высоким риском ЖКК.

8. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ)
Рекомендации по длительности ДАТ после ЧКВ у пациентов со стабильной ИБС:

После имплантации голометаллического стента (ГМС) длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом) должна составлять минимум 1 месяц (класс I).
После имплантации СЛП длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом) должна составлять по меньшей мере 6 месяцев (класс I).
У пациентов со стабильной ИБС, получающих ДАТ после имплантации ГМС или СЛП, хорошо переносящих ДАТ без развития геморрагических осложнений, а также не характеризующихся повышенным риском кровотечений (например, с кровотечением на фоне ДАТ в анамнезе, с коагулопатией, приемом антикоагулянтов) может быть оправдано продление ДАТ (клопидогрел+аспирин) более 1 месяца в случае ГМС и более 6 месяцев в случае СЛП (класс IIb).
У пациентов со стабильной ИБС, которым был имплантирован СЛП, в случае развития большого риска кровотечения (например, за счет назначения ОАК), высокого риска тяжелых геморрагических осложнений каких-либо вмешательств (например, большие нейрохирургические операции), либо если произошло значимое явное кровотечение, целесообразным может быть отмена P2Y12 через 3 месяца (класс IIb).

У пациентов с ОКС (с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST) длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом, празугрелом или тикагрелором) не зависимо от типа стента должна составлять по крайнее мере 12 месяцев (класс I).
В рамках ДАТ рекомендованная доза аспирина составляет 81 мг (75-100 мг) (класс I).
У пациентов со всеми типами ОКС после имплантации стента предпочтительно назначать тикагрелор, а не клопидогрел (класс IIa).
У пациентов со всеми типами ОКС без высокого риска кровотечений и без инсульта/ТИА в анамнезе после имплантации стента в рамках ДАТ предпочтительнее назначать празугрел, а не клопидогрел (класс IIa).
У пациентов с ОКС (любой формой) после имплантации стента, хорошо переносящих ДАТ без развития геморрагических осложнений, а также не характеризующихся повышенным риском кровотечений (например, с кровотечением на фоне ДАТ в анамнезе, с коагулопатией, приемом антикоагулянтов) может быть оправдано продление ДАТ (клопидогрела, празугрела или тикагрелора) более 12 месяцев (класс IIb).
У пациентов с ОКС, которым был имплантирован СЛП, в случае развития большого риска кровотечения (например, за счет назначения оральных антикоагулянтов (ОАК)), высокого риска тяжелых геморрагических осложнений каких-либо вмешательств (например, большие нейрохирургические операции), либо если произошло значимое явное кровотечение, целесообразным может быть отмена P2Y12 через 6 месяцев (класс IIb).
Празугрел не следует назначать пациентам с анамнезом инсульта или ТИА (класс III).

Рисунок 1. Алгоритм выбора длительности приема ингибиторов P 2 Y 12 у пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство.

9. Коронарное шунтирование (КШ)

Если пациентам, получающим ДАТ после ЧКВ, выполняется КШ, после операции следует возобновить ДАТ и продолжать ее в течение исходно запланированного времени (класс I).
Если пациентам с ОКС, получающим ДАТ, выполняется КШ, после операции следует возобновить ДАТ и продолжать ее до 12 месяцев (класс I).
Пациентам со стабильной ИБС может быть целесообразно назначение ДАТ (клопидогрел) в раннем послеоперационном периоде для улучшения проходимости венозных шунтов (класс IIb).

10. Стабильная ИБС.

Пациентам со стабильной ИБС, получающим ДАТ в связи с ИМ, перенесенным 1-3 года назад, хорошо переносящим ДАТ без геморрагических осложнений и не имеющим высокого риска кровотечений, может быть целесообразно продление ДАТ (класс IIb).
Применение ДАТ у пациентов со стабильной ИБС без предшествующего эпизода ОКС, которым не проводилось ЧКВ, а также не проводилось КШ в предшествующие 12 месяцев, нецелесообразно (класс III).

Продолжительность ДАТ (с использованием клопидогрела или тикагрелора) должна составлять, по меньшей мере, 12 месяцев (класс I).
Предпочтительным препаратом является тикагрелор, а не клопидогрел (класс IIa).

Пациенты, которым ДАТ назначалась одновременно в тромболизисом, прием ингибиторов P2Y12 (клопидогрела) должен продолжаться как минимум 14 дней; в идеале, - по меньшей мере, 12 месяцев (класс I).
У пациентов, хорошо переносящих ДАТ без развития кровотечений, и не характеризующихся высоким риском кровотечений, ДАТ может быть продолжена после 12 месяцев (класс IIb).

12. Время проведения плановых хирургических вмешательств у больных, получающих ДАТ после ЧКВ.

Плановые хирургические вмешательства должны быть отложены на месяц после имплантации ГМС и на 6 месяцев после имплантации СЛП (класс I).
Если пациент должен получать ДАТ в связи с проведенной ЧКВ, но ему требуется выполнение хирургического вмешательства, следует отменить ингибитор P2Y12, но, по возможности, продолжить прием аспирина, а лечение ингибитором P2Y12 возобновить как можно раньше (класс I).
Если некардиологическое хирургическое вмешательство требуется пациенту, получающему ингибитор P2Y12, всеми участвующими специалистами должно быть принято компромиссное решение о степени риска проведения операции, отмены или продолжения терапии ингибитором P2Y12 (класс IIa).
После имплантации СЛП оперативное лечение с отменой ингибитора P2Y12 может быть проведено через 3 месяца при условии, что риск дальнейшего промедления выше, чем риск тромбоза стента (класс IIb).
Плановые хирургические операции, требующие отмены ДАТ, не могут быть выполнены менее чем через 30 дней после имплантации ГМС и менее чем через 3 месяца после имплантации СЛП (класс III).

По материалам :
Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, Granger CB, Lange RA, Mack MJ, Mauri L, Mehran R, Mukherjee D, Newby LK, O’Gara PT, Sabatine MS, Smith PK, Smith SC Jr. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 ACC/AHA guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation. 2016;133:000-000. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000404
http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404

Материал подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О. (лаборатория клинических проблем атеротромбоза РКНПК)

2677 0

Гиполипидемическая терапия в целях вторичной профилактики

нарушений мозгового кровообращения В настоящее время для вторичной профилактики инсульта у пациентов с проявлениями атеросклероза, с наследственными и вторичными дислипидемиями показаны препараты, снижающие уровень общего холестерин а (ХС) , холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и повышающие уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) .

Наиболее эффективными из них являются статины.

Эффективность назначения статинов для вторичной профилактики инсульта показана в ряде рандомизированных клинических исследований. Исследования 4S, PROSPER показали снижение риска развития инсульта при использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки около 4-5 лет и правастатина в дозе 40 мг/сутки, который уменьшал риск развития инсульта на 31%.

В исследовании SPARCL показано, что назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки эффективно и безопасно даже у больных, перенесших ТИА или инсульт и не имеющих ни ИБС, ни высокого уровня ХС в сыворотке крови.

Назначая статины, следует помнить о возможности развития побочных эффектов. Могут отмечаться боли в животе, метеоризм, запоры. Асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы на фоне терапии статинами встречается не более чем у 3 больных из 1000, печеночная недостаточность - не более чем у 1 пациента из 1 миллина, довольно редко (0,1-0,5%) наблюдаются миопатия и миалгия.

Рекмендации по гиполипидемической терапии:

Для первичной профилактики инсульта у лиц с высоким кардиоваскулярным риском назначают статины, при этом целевые уровни общего ХС всем пациентам после перенесенного ишемического некардиоэмболического инсульта или транзиторной ишемической атаки показаны статины, независимо от уровня ХС ЛПНП. Целевой уровень ХС ЛПНП терапия статинами должна быть назначена как можно ранее после начала развития инсульта или ТИА.

Не отменять принимаемые статины в остром периоде инсульта, так как это может быть связано с увеличением риска смерти и инвалидизации.

С осторожностью применять терапию статинами у пациентов, перенесших геморрагический инсульт (по мнению ряда экспертов возможно развитие повторного внутримозгового кровоизлияния), решение о необходимости данной терапии принимается с учетом всех факторов риска и сопутствующих заболеваний.

При терапии статинами и повышении активности трансаминаз печени более 3-х верхних пределов нормальных значений нужно повторить анализ крови, если уровень хотя бы одного из печеночных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить; в случаях умеренного повышения ферментов достаточно снизить дозу препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме и лечение можно возобновить с меньшей дозы либо с назначением другого статина

Хирургическая профилактика острых нарушений мозгового кровообращения

Окклюзирующая патология сонных артерий является ведущей причиной атеротромботического и гемодинамического подтипов инсульта. При стенозе внутренней сонной артерии более 70% по европейской методике оценки стеноза и более 50 % по североамериканской методике (см. рисунок) вероятность развития ИИ составляет от 2% до 5% в течение года.

С появлением ТИА риск развития ишемического инсульта увеличивается с 12% за первый год до 30-37% в течение последующих 5 лет. По обобщенным данным окклюзия внутренней сонной артерии приводит к развитию инсульта с частотой до 40% в течение 1-го года, а затем с частотой около 7% в год.

Эндоваскулярное вмешательство применяется в следующих случаях: когда проведение КЭАЭ затруднено в связи с особым расположением стеноза (локализация стеноза с неудобным доступом для КЭАЭ); имеется высокий риск проведения общей анестезии у пациентов с соматической патологией (тяжелая сердечно-легочная недостаточность, осложненный сахарный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия и др.); имеется расслоение или радиационный стеноз внутренней сонной артерии; предшествующее облучение или радикальное хирургическое вмешательство на шее; рестеноз после КЭАЭ; фибромаскулярная гиперплазия; артериит Такаясу и др.

Важным компонентом лечения является антитромботическое сопровождение оперативных вмешательств. Рекомендовано назначение комбинированной терапии, включающей АСК (75-150 мг в сутки) и клопидогрел (75 мг в сутки), у пациентов, перенесших стентирование сонной артерии (до операции и в течение минимум 3-х месяцев после оперативного лечения). Пациентам, которым проведена каротидная эндартерэктомия, перед проведением операции и после нее назначение ацетилсалициловой кислоты (75-150 мг в сутки).

Рис. 10.1. Североамериканская и Европейская методики оценки стеноза сонной артерии

Проводить ультразвуковое исследование прецеребральных артерий для выявления окклюзирующих атеросклеротических поражений у всех пациентов, перенесших ИИ и транзиторные ишемические атаки;

При выявлении окклюзирующего атеросклеротического стеноза внутренней сонной артерии от 70 до 99 % по европейской методике оценки стеноза и от 50 до 99 % по североамериканской методике направлять пациента на консультацию ангиохирурга с целью определения дальнейшей тактики ведения;

Проведение каротидной эндартерэктомии пациентам со стенозом внутренней сонной артерии 70-99% (по европейской методике оценки стеноза) (класс I пользы рекомендации, уровень А доказательств) при условии их проведения в сосудистых центрах с показателем послеоперационных осложнений (любой инсульт или смерть) менее 6% (класс I пользы рекомендации, уровень А доказательств)

При выявлении у пациентов перенесших ишемический некардиоэмболический инсульт стеноза внутренней сонной артерии от 50 до 99 % по европейской методике оценки стеноза и от 30 до 99 % по североамериканской методике направлять их на консультацию ангиохирурга с целью определения дальнейшей тактики ведения;

Осуществлять проведение каротидной эндартерэктомии в наиболее оптимальные сроки от 2 до 4 недель от начала проявлений ТИА или малого инсульта.

Направлять пациентов, нуждающихся в хирургической профилактике инсульта, но имеющих противопоказания к операции каротидной эндартерэктомии (например, расположение стеноза в хирургически недоступном месте, рестеноз артерии после операции, отказ от операции пациента и др.) на консультацию специалиста по эндоваскулярной диагностике и лечению с целью определения целесообразности и возможности эндоваскулярного вмешательства;

Проводить антитромбоцитарную терапию до и после операции на сонных артериях (класс I, уровень А).

Назначать пациентам перед операцией каротидной эндартерэктомии и после ее проведения АСК (75-150 мг в сутки).

Осуществлять комбинированную терапию включающую ацетилсалициловую кислоту (75-150 мг в сутки) и клопидогрел (75 мг в сутки), у пациентов, перенесших стентирование сонной артерии (до операции и в течение минимум 3-х месяцев после оперативного лечения)

Бойцов С.А., Чучалин А.Г.

Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) - двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) - широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам. Лабораторный контроль остается необщепризнанным.
В последние годы накоплены достаточные свидетельства неблагоприятной прогностической роли повышенной агрегации тромбоцитов, сохраняющейся на фоне лечения клопидогрелом и АСК. Главной предпосылкой для тромбообразования при атеросклерозе является обнажение при растрескивании бляшки субэндотелиальных слоев стенки, содержащих коллагеновые волокна и богатых тканевым фактором структур. Это способствует поддержанию у больных атеросклерозом защитного физиологического механизма активации тромбоцитов, которые призваны закрывать собой любые дефекты эндотелия при его повреждении, т.е. образовывать тромб. Возникновение после эндоваскулярного протезирования коронарного сосуда позднего тромбоза стента (ПТС) часто приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высокой летальностью. Причины недостаточного антиагрегантного эффекта ДАТ, называемого также резистентностью к клопидогрелу, имеют разное происхождение. Причины ее кроются в неполном следовании врачебным рекомендациям, в субоптимальном дозировании препарата (определяется лабораторно), в генетически обусловленных вариантах скорости метаболизма клопидогрела, в текущем воспалении, характерном для атеросклероза, в сопутствующей патологии. Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, прием конкурирующих за метаболизм препаратов рассматриваются в качестве факторов, способствующих сохранению высокой остаточной агрегации тромбоцитов. Наличие высокой остаточной агрегации тромбоцитов говорит о сохраняющемся риске тромботических осложнений, особенно при резком прекращении действия антиагрегантов. О числе таких больных в реальной практике можно ориентировочно судить по частоте выявления резистентных к терапии больных.
Кроме того, установлено влияние целого ряда факторов, действующих на уровне клетки. Каковы практические последствия этого трудноуловимого феномена?
Лечение антиагрегантами представляется внешне простым и не сложным для врача, наблюдающего больного в амбулаторных условиях: дозировка препарата долгое время остается стабильной, современные рекомендации не требуют лабораторного контроля терапии, лечение носит профилактический характер и не сказывается на самочувствии больного, длительность терапии во многом определяется типом примененного стента. Ни врач в жалобах больного, ни больной в своих ощущениях не имеют информации об эффективности лечения, за исключением случаев возникновения побочных эффектов. Эффекты дезагрегантной терапии в отсутствие лабораторного контроля остаются неосязаемы и умозрительны.
Недостаточное внимание к этому вопросу приводит к тому, что больные, имеющие высокую остаточную агрегацию тромбоцитов, нередко прекращают прием дезагрегантов.
В литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие об опасности необоснованного прекращения или невозобновления приема ДАТ . Длительный характер терапии дезагрегантами порождает условия, при которых такое лечение может быть необоснованно прервано в силу разнообразных причин, причем прекращение может происходить по инициативе как больного, так и врача (табл. 1).

Невыполнение больным предписаний врача, и, как следствие, прерывание ДАТ после успешной ангиопластики связывают с недостаточным пониманием пациентом сути заболевания и его лечения, это ассоциируется с недостаточным общеобразовательным уровнем, пожилым возрастом, полипрагмазией по поводу сопутствующей патологии, чаще отмечается среди одиноких, при депрессии; иногда оно может быть обусловлено и недоработками врача, уделившего недостаточно времени больному, не мотивировавшего его в полной мере к лечению . Проблема стоимости лечения как причина его прекращения существует во всех странах и частично решается присутствием на рынке качественных генериков.
Так, применение генерика клопидогрела по сравнению с оригинальным препаратом позволяет значительно уменьшить стоимость лечения. В качестве примера такого генерика можно назвать Плагрил производства компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd). На кафедре кардиологии ГБОУ ДПО РМАПО г. Москвы в условиях простого слепого исследования сравнивалось влияние двух препаратов клопидогрела - Плагрил («Д-р Редди’с») и Плавикс («Санофи») на агрегацию тромбоцитов. При сравнении полученных результатов достоверных различий в степени подавления агрегации тромбоцитов этими препаратами не было получено, 45±23% и 41±18% соответственно, р>0,05. Подавление агрегации при приеме дезагрегантов до уровня не выше 46% от исходной величины является эффективным и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Данный уровень был достигнут на терапии как оригинальным препаратом, так и его генериком Плагрилом .
Одним из важных факторов риска ПТС являются дефекты проведения антиагрегантной терапии. Анализ случаев ПТС среди больных с имплантированным стентом и данные о частоте повторного ИМ и смерти больных после прекращения лечения клопидогрелом показывают, что чаще всего осложнения возникают в первый месяц после эндоваскулярного вмешательства, затем до полугода наблюдается снижение частоты ПТС с переходом в дальнейшем в пологую кривую.
В работе авторы обобщили обнаруженные в мировой литературе описания 161 случая ПТС и показали, что особенно опасно одновременное прекращение приема и АСК, и клопидогрела. В этих случаях до 75% сосудистых катастроф возникает в течение ближайших 10 дней. В случае отмены одного клопидогрела с сохранением приема АСК также возникали случаи ПТС, но только у 6% больных развились осложнения в эти сроки.
Отмена клопидогрела, производимая врачом, может быть как обоснованной, например, в случае решения о проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больного, получающего ДАТ, так и обусловленной опасениями в связи с развитием мягких побочных эффектов у больного, перенесшего эндоваскулярное лечение.
1. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после имплантации коронарного стента. В большинстве случаев после имплантации стента в коронарные артерии рекомендуется прием ДАТ на протяжении 1 года с целью профилактики тромбоза стента. Этот срок считается достаточным для завершения эндотелизации стента, покрытого антипролиферативным материалом у большинства больных (стент с лекарственным покрытием - СЛП). Случаи ПТС в более поздние сроки возможны, но возникают лишь спорадически. При использовании голометаллического стента (ГМС), на имеющего антипролиферативного покрытия, сроки приема ДАТ сокращаются, длительность ДАТ может составлять 3 мес, но желательно ее продолжать до 12 мес после вмешательства. При этом следует иметь в виду, что отдаленные исходы при использовании ГМС несколько хуже. При очевидной угрозе кровотечения в отдельных случаях возможно досрочное прерывание приема ДАТ, но минимальный срок ее проведения должен быть не менее 1 мес. Показания для досрочной отмены терапии в эти сроки должны быть четко сформулированы. Ассоциативная связь между прекращением приема тиенопиридинов в течение 1-го месяца после острого коронарного синдрома (ОКС) и смертностью в течение 1 года была подчеркнута в исследовании PREMIER Registry . Среди больных с ИМ в группе прекративших лечение клопидогрелом в течение 1 мес после имплантации СЛП скончались 7,5% против 0,7% среди больных, продолжавших лечение, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3-60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше . После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес.
2. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после перенесенного ОКС (без имплантации коронарного стента). Как известно, после ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST клопидогрел назначается в поддерживающей дозе 75 мг/сут на срок не менее 1 мес (желательно до 1 года). Прекращение приема клопидогрела после ИМ несет риск повторного инфаркта или смерти больного на протяжении 1-го года в 1,8 раза выше, чем среди продолжавших прием, ОР 2,62 против 1,45 . Отмена клопидогрела при подтвержденной ангиографически тяжелой коронарной патологии (проксимальные субтотальные стенозы трех артерий, ствола левой коронарной артерии) не показана. Такие больные подлежат реваскуляризации. Больные с ИБС, перенесшие ОКС, которым была произведена в остром периоде имплантация коронарного стента, получают терапию согласно рекомендациям по ведению больных с имплантированным стентом. В случае непереносимости АСК или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта терапия после ОКС проводится клопидогрелом длительно, вопрос отмены лежит в другой плоскости.
3. Отмена терапии при развитии серьезных побочных явлений. Досрочное прекращение приема клопидогрела у больных при угрозе кровотечения подразумевает у большинства больных сохранение второго антиагреганта, возобновление терапии в ряде случаев. В случае возникновения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта ведение больного должно проводиться одновременно эндоскопистом и кардиологом. Прерывание терапии при возникшем кровотечении и ее невозобновление являются основной причиной невыполнения курса ДАТ после ИМ . Необходимо дальнейшее уточнение тактики ведения больных в таких междисциплинарных случаях. Адекватный лабораторный контроль действия антиагрегантов может быть полезен.
4. Отмена терапии при необходимости экстренных экстракардиальных операций. Повышение риска кровотечений при ДАТ по сравнению с монотерапией АСК установлено давно. При поверхностной работе с больным проведение ДАТ может быть прервано по указанию врача другой специальности - стоматолога, хирурга, специалиста другого направления. Амбулаторные вмешательства в отсутствие угрозы большого кровотечения в большинстве случаев не требуют отмены ДАТ, необходимо сохранить хотя бы один из антиагрегантов, обычно АСК.

1. Jakovou I, Schmidt T, Bonnizoni E et al. Incidence, predictors, and outcomes of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stent. JAMA 2005; 293: 2126–30.
2. Airoldi F, Colombo A, Morici N et al. Incidence and Predictors of Drug-Eluting Stent Thrombosis During anf After Discontinuation of Thienopiridine Treatment. Circulation 2007; 116: 745–54.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation 2007; 115: 813–8.
4. Ho PM, Petersen ED, Wang L et al. Incidence of death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299 (5): 532–9.
5. Schulz S, Schuster T, Mehili J et al. Stent Thrombosis after drug-eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4-year period. Eur Heart J 2009; 30 (22): 2714–21.
6. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of Short-Term Discontinuation of Antiplatelet Therapy in Patients With Drug-Eluting Stents. Circulation 2009; 119: 1634–42.
7. Гиляревский C.P., Ларин А.Г., Лопотовский П.Ю. и др. Досрочное прекращение приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома: клинические последствия и современные подходы к решению проблемы. Сons. Med. 2011; 13 (10): 71–6.
8. van Verkum JW, Heestermans AA, Zomer AC et al. Predictors of Coronary Stent Thrombosis. The Dutch Stent Thrombosis Registry. JACC 2009; 53 (16): 1399–409.
9. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C et al. Prevalence, Predictors, and Outcomes of Premature Discontinuation of Thienopiridine Therapy After Drug-Eluting Stent Placement: Results From the PREMIER Registry. Circulation 2006; 113: 2803–9.
10. Brott TG, Halrerin JL et Writing Committee Members, 2011 ASA/ACCF/ AHA/AANN/ANNS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guedline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. JACC 2011; 57 (20): 1–79.
11. Boggon R, van Staa T, Timmis A et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors, and associations with death and myocardial infarction – a hospital registry – primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011; 32: 2376–86.
12. Riddell JW, Chiche L, Plaud B, Martial H. Coronary Stents and Noncardiac surgery, Circulation 2007; 116: e378–e382.
13. Wiegand UK, Lejeune D, Вogouschevski А еt al. Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery: influence of patient morbidity, operation strategy, and perioperative antiplatelet/anticoagulantion therapy. Chest 2004; 126: 1177–86.
14. Nijjer SS, Watson G, Athanaiou Т, Malik IS. Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acutecoronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies. Eur Heart J 2011; 32 (23): 2970–88.
15. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO et al. Identifying Patients at Risk for Premature Discontinuation of Thienopyridine After Coronary Stent Implantation. Am J Cardiol 2011; 107 (5): 685–9.
16. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Применение клопидогрела в свете современных представлений о функциональной активности тромбоцита. Болезни сердца и сосудов. 2010; 4: 22–30.
17. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JP, Ribera A et al. Background, Incidence, and Predictors of Antiplatelet Therapy Discontinuation During First Year After Drug-Eluting Stent Implantation. Circulation 2010; 122: 1017–25.
18. Roy P, Bonello L, Torguson R et al. Temporal Relation Between Clopidogrel Cessation and Stent Thrombosis After Drug-Eluting Stent Implantation. Am J Cardiol 2009; 103: 801–5.
19. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B et al. Impact of Prior Use or Recent Withdraval of Oral Antiplatelet Agents on Acute Coronary Syndromes, Circulation 2004; 110: 2361–7.
20. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л. и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист. 2011; 2: 72–9.
21. Ломоносова А.А., Золозова Е.А. и др. Современные представления о дезагрегантной терапии для больных с кардиоваскулярными заболеваниями. CardioСоматика. 2012; 4: 73–7.

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия . В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба . В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% . Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел , тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан , эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта . Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST . Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза . Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75-100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% . Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2;
экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
повышенный синтез тромбоксана А2;
гиперлипидемию;
генетические особенности.

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» . Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 . Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК . Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК , что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза .

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 . Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4-5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ .

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС . По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

Исследователи под руководством Lars Wallentin рандомизировали 18 624 пациента с ОКС, в период с 2006 по 2008 год госпитализированных в 862 лечебные учреждения, включенных в исследование PLATO. Больных разделили на 2 группы: в первой больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг дважды в день), в другой — клопидогрел (300 или 600 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно). Все пациенты также принимали АСК в дозе 75-100 мг. Группы были тщательно сбалансированы с учетом исходных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и тактики лечения. У 37,5% пациентов был острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, у 42,9% — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, у 16,6% — нестабильная стенокардия. Продолжительность приема лекарств составляла от 6 до 12 месяцев, в среднем — 277 дней. Результаты показали, что на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8% против 11,7%, снижение риска составило 16%, р < 0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9% до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1% до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5% и 1,3%. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6% против 16,7% и 4,5% против 5,9% соответственно. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5% против 3,8%, p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4% против 7,9%) .

Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения . У 49,1% пациентов был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ) и у 50,9% — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ — у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8-20,1) ч после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2-1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3-10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% (клопидогрелом — на 10,7%), т. е. снижение риска составило 16%, р < 0,0025.

Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6% против 11,5%). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.

При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% — клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой — на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции .

Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на фоне терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2-4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома P450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома и при ЧКВ. К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.

Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг 2 раза/сут — в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной) как терапию первого ряда. Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен только в случаях отсутствия или непереносимости тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных, перенесших острый коронарный синдром, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел — за 7 сут. Двойная антитромбоцитарная терапия проводится обязательно на фоне приема АСК в дозе 75-100 мг/сут . Применение двойной антитромбоцитарной терапии при стабильной ИБС могло бы обеспечить более эффективное предупреждение коронарного тромбоза. Однако в исследовании CHARISMA, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло . В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2013 г. указывается, что двойная антитромбоцитарная терапия имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано .

Таким образом, именно атеротромбоз является причиной высокой смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями во всем мире. Одним из ключевых моментов терапии является грамотное назначение антиагрегантных препаратов. Основными эффективными пероральными препаратами для назначения в клинической практике являются АСК, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел. В табл. 2 представлен алгоритм выбора антиагрегантов. Современная кардиология активно развивается, и можно надеяться, что новые грани известных препаратов и разработка новых помогут врачам в ежедневной борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература

Singh, V. V., Toskes P. P. Small Bowel Bacterial Overgrowth: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Curr Treat Options Gastroenterol. 2004. Vol. 7 (1). Р. 19-28.
McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (14). P. 1787-1847.
Uster V., Fallon J. T., Badimon J. J. et al. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention // Thrombosis and Hemostasis. 1997. Vol. 78 (1). P. 247-255.
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction? And stroke in high-risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. The Canadian Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 1978. Vol. 299 (2). P. 53-59.
ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 354-471.
Ушкалова Е. А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. 2006. № 13 (128). С. 35-41.
Айнетдинова Д. Х., Удовиченко А. Е., Сулимов В. А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. № 2. С. 36-41.
Шалаев С. В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. № 312. С. 94-97.
Kei A. A., Florentin M. et al. Antiplatelet Drugs: What comes next? // Clin. Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17 (1). P. 9-26.
Patrono C., Baigent C., Hirsh J. On behalf of American College of Chest Physicians.Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th edition) // Chest 2008. Vol. 133 (6). P. 1995-2335.
Steg G., James S. K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2012. Vol. 33. Р. 2569-2619.
ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999-3054.
Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In Michelson AD, ed Platelets. San Diego, Calif: Akademic Press. 2006. P. 1127-1144.
Snoep J. D., Hovens M. M. Clopidogrel nonresponsiveness in patients under-going percutaneous coronaryintervention with stenting: a systematic review and meta-analysis // Am. Heart J. 2007. Vol. 154. P. 221-231.
Norgard N. B., Mathews K. D., Wall G. C. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors // Ann. Pharmacother. 2009. Vol. 43. P. 1266-1274.
Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045-1057.
Cannon C. P., Harrington R. A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. 2010. Vol. 375 (9711). P. 283-293.
Held C., Asenblad N., Bassand J. P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 57. P. 672-684.
Bhatt D. L., Flather M. D., Hacke W. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1982-1988.
ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 38. P. 2949-3003.

Г. И. Нечаева 1 , доктор медицинских наук, профессор
О. В. Дрокина, кандидат медицинских наук
Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

* Препарат в РФ не зарегистрирован.