Кислота ацетилсалициловая. Свойства, получение, применение и польза ацетилсалициловой кислоты Реакция получения аспирина из салициловой кислоты

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

КАФЕДРА ХИМИИ

Лабораторная работа

Синтез ацетилсалициловой кислоты

Выполнила: Константинова Е.С.

Проверила: Старший преподаватель кафедры химии Прищепова О.Ф.

ТОМСК - 2013

Теоретическая часть

Цель: Освоить методику синтеза ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Изучить строение, свойства, применение и лекарственное значение аспирина.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (2-(АЦЕТИЛОКСИ)-БЕНЗОЙНАЯ) КИСЛОТА - белое кристаллическое вещество, температура плавления 133-136оС;при нагревании свыше 140оС разлагается, малорастворимое в воде, хорошо растворимо в спирте, в растворах щелочей, при хранении во влажной атмосфере гидролизуется. Это вещество получают взаимодействием салициловой кислоты с уксусным ангидридом:

Ацетилсалициловая кислота уже более 100 лет широко применяется как лекарственное средство - жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное. Существует более 50 названий - торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Ацетилсалициловая кислота - долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самое популярное лекарство в мире. Еще одна особенность ацетилсалициловой кислоты - это первое синтетическое лекарственное вещество. Человек испокон веков использовал лечебные растения, затем научился выделять из экстрактов растений лекарственные вещества в чистом виде, но первым лекарством, полного аналога которому не существует в природе, стала ацетилсалициловая кислота. В природе есть похожее вещество - салициловая кислота. Это соединение содержится в коре ивы, и его целебные свойства были известны с древности. Отвар коры ивы как жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное средство рекомендовал применять еще Гиппократ. В 1828 немецкий химик Бюхнер из коры ивы выделил вещество, которое назвал салицин (от латинского названия ивы - Salix). Чуть позже из салицина была получена чистая салициловая кислота, и доказано, что она обладает лечебными свойствами. В 1860 немецкий химик А.Кольбе разработал метод синтеза салициловой кислоты взаимодействием фенолята натрия с углекислым газом, и вскоре в Германии появился завод по производству этого вещества:

В 1893 Феликс разработал методику получения чистой ацетилсалициловой кислоты, и после испытаний препарата на животных (кстати, они проводились тоже впервые в истории) в 1899 фирма «Bayer» запатентовала торговую марку аспирин - имя, под которым наиболее известно это лекарство. Считается, что название лекарству дали в честь святого Аспиринуса - покровителя всех страдающих головной болью. Ацетилсалициловая кислота понижает температуру, уменьшает местные воспалительные процессы, обезболивает. А еще разжижает кровь и поэтому применяется при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечнососудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. Но ни в коем случае нельзя забывать, что лекарственными средствами, нельзя злоупотреблять. Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях - к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы (расстройство координации движений, помрачение сознания, судороги) и кровоизлияниям.

Во многом раздражающее действие аспирина проявляется из-за его плохой растворимости. Если глотать таблетку, она медленно усваивается, нерастворенная частичка вещества может на какое-то время «прилепиться» к слизистой оболочке, вызывая ее раздражение. Чтобы уменьшить этот эффект, достаточно просто растолочь таблетку аспирина в порошок и запить его водой, иногда рекомендуют для этой цели щелочную минеральную воду, или купить растворимые формы аспирина - шипучие таблетки. Несмотря на то, что ацетилсалициловая кислота так давно известна и очень широко применима в качестве лекарственного средства, объяснение механизма ее действия на организм появилось лишь в 1970-х. Британский ученый Дж.Вейн за свои работы по изучению физиологического действия ацетилсалициловой кислоты в 1982 получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине и титул рыцаря от королевы Елизаветы II. Вейн обнаружил, что ацетилсалициловая кислота блокирует в организме синтез некоторых гормоноподобных веществ - простагландинов, ответственных за регуляцию многих функций организма, в частности, тормозит синтез простагландинов, вызывающих воспалительные явления. Побочные действия ацетилсалициловой кислоты объясняются замедлением синтеза других простагландинов, ответственных за свертываемость крови и регуляцию образования в желудке соляной кислоты.

Дальнейшие исследования показал, что далеко не все свойства данного вещества связаны с блокировкой синтеза простагландинов. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты сложен и не до конца изучен, и ее свойства до сих пор являются объектом исследования многих научных коллективов. Только в 2003 было опубликовано около 4000 научных статей, посвященных тонкостям физиологического действия этого вещества. Ученые, с одной стороны, находят новые применения старому лекарству. С другой стороны, на основе исследований разрабатываются новые лекарственные препараты ацетилсалициловой кислоты, побочные эффекты которых сведены к минимуму. Очевидно, ацетилсалициловая кислота обеспечит работой еще не одно поколение ученых - физиологов и фармацевтов.

синтез ацетилсалициловый кислота углекислый

Практическая часть

Материальное обеспечение

Микроволновая система ETHOS 1600, стеклянная трубка (40 см, шлиф 29), двугорлая колба на 100 мл, магнитная мешалка, эффективный охладитель, стеклянный фильтр (диаметр 6 см), колба Бунзена, эксикатор.

Вещества:

Салициловая кислота (т.пл. 157-159 °C) 13,8 г (100 ммоль)

Уксусный ангидрид (т.кип. 138-140,5 °C) 12,8 г (11,9 мл, 125 ммоль)

Конц. серная кислота (96%) 3 капли

Гидроксид натрия 5 г

Этанол для перекристаллизации примерно 30 мл

Водный раствор хлоридажелеза (III) (0,1 M) несколько миллилитров

Расчет синтеза

Исходное веществоМолекулярная масса (г/моль)Используемое количествоСалициловая кислота138 г/моль13,8 гУксусный ангидрид102 г/моль12,8 гГидроксид натрия40 г/моль5 гСерная кислота98 г/моль3 каплиЭтанол46 г/моль 30 мл

Ход работы

Реакционный прибор включает двугорлую колбу на 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, датчиком температуры и интенсивным охлаждением. Смесь 13,8 г салициловой кислоты и 12,8 г уксусного ангидрида помещают в реакционную колбу и добавляют три капли концентрированной серной кислоты. Прибор устанавливают в микроволновую систему с помощью стеклянной трубки. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 90 секунд при 900 Вт и 140°C. Во время последующего охлаждения прозрачный желтоватый раствор затвердевает в компактную белую кристаллическую массу.

Выделение продукта

После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество измельчают в колбе и перемешивают в течение 30 минут с 50 мл воды. Затем твердое вещество отсасывают через стеклянный фильтр. Остаток на фильтре промывают на фильтре трижды порциями по 30 мл воды, так, что промывные воды проходят сквозь фильтр без вакуума, и затем тщательно отсасывают. Фильтрат утилизируют.

Неочищенный продукт на фильтре анализируют на возможное содержание салициловой кислоты, используя раствор хлорида железа (III). Если результат теста отрицательный, продукт сушат в эксикаторе над гранулированным гидроксидом натрия при пониженном давлении до постоянной массы. Во время осушки также удаляется связанная продуктом уксусная кислота.

Выход: 16,0 г (89%); т.пл. 136 °C.

С целью дальнейшей очистки, если продукт все еще содержит салициловую кислоту, его перекристаллизовывают из смеси этанол-вода. Для этого неочищенный продукт растворяют при нагревании в примерно 30 мл этанола, затем добавляют через обратный холодильник примерно 60 мл горячей воды. Смесь медленно охлаждают и колбу помещают на ледяную баню для завершения кристаллизации. Продукт отсасывают и сушат.

Выход : 14,6 г (81%), т.пл. 136 °C.

Без прибавления серной кислоты выход неочищенного продукта составляет примерно 83%, причем он все еще содержит большие объемы салициловой кислоты. После перекристаллизации выход ниже 70%.

Качественная реакция. Тест с хлоридом железа (III)

Примерно 10 мг вещества растворяют в примерно 5 мл этанола и прибавляют от 1 до 2 капель 0,1 М водного раствора хлорида железа (III). Интенсивное фиолетовое окрашивание раствора указывает на присутствие салициловой кислоты.

Заключение

Мы освоили методику синтеза ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Изучили строение, свойства аспирина.

Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие, и её широко применяют при лихорадочных состояниях , головной боли, невралгиях и др. и в качестве противоревматического средства.

Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления : уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы , ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путём торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов .

Жаропонижающее действие связано также с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.

Аналгезирующий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также способностью салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина .

Кроверазжижающее действие аспирина позволяет применять его для снижения внутричерепного давления при головных болях.

В небольшую коническую колбу помещают 2 г предварительно высушенной при 100 °С салициловой кислоты и 2,8 мл уксусного ангидрида. Добавляют 2 – 3 капли концентрированной серной кислоты и хорошо перемешивают содержимое колбы. Не прекращая размешивания, нагревают смесь на водяной бане при 60 °С в течение 15 мин, а затем дают ей охладиться до комнатной температуры.

Добавляют в колбу 30 мл воды, хорошо перемешивают и отфильтровывают осадок на воронке Бюхнера. Неочищенную ацетилсалициловую кислоту перекристаллизовывают из смеси равных объемов уксусной кислоты и воды, отфильтровывают, промывают на фильтре ледяной водой и затем толуолом. Полученный таким образом аспирин сушат при 40 – 60 °С до исчезновения запаха уксусной кислоты. Выход 95 %. Т пл 144 °С

Пояснения к синтезу

Ацилированию, т.е. замещению подвижных атомов водорода на остатки кислот – ацилы – могут подвергаться амины, фенолы, спирты и другие соединения. При синтезе аспирина водород фенольного гидроксила в салициловой кислоте замещается на остаток уксусной кислоты – ацетил (СН 3 СО-). Механизм реакции может быть представлен следующим образом:

уксусный ангидрид I :протонированый уксусный ангидрид

Это пример нуклеофильного замещения у карбонильного атома углерода в уксусном ангидриде. Из-за электроноакцепторного влияния орто -карбоксильной группы в салициловой кислоте основные (и нуклеофильные) свойства фенольного гидроксила ослаблены. Это вызывает необходимость добавлять в смесь кислотный катализатор (конц. Н 2 SО 4). Сам фенол ацилируется уксусным ангидридом в отсутствии кислоты. Протонирование карбонильного кислорода приводит к катиону I , в котором электрофильность углерода сильно повышена. Это облегчает нуклеофильную атаку и образование промежуточного соединения II , в котором карбонильный углерод переходит из sр 2 - в sр 3 - состояние.

При перекристаллизации продукта из разбавленной уксусной кислоты не следует кипятить раствор дольше, чем требуется для растворения ацетилсалициловой кислоты во избежание ее гидролитического разложения. Перекристаллизованный продукт отфильтровывают и осадок промывают сначала небольшим количеством ледяной воды, а затем холодным толуолом.

Чистая ацетилсалициловая кислота имеет температуру плавления 144 °С. Однако при нагревании она разлагается, поэтому ее истинную температуру плавления определить трудно. Обычно получается препарат, плавящийся в интервале 129 – 133 °С.

Контрольные вопросы

1. Почему при взаимодействии салициловой кислоты и уксусного ангидрида в качестве нуклеофильного центра выступает кислород фенольной, а не карбоксильной группы ОН?

2. Почему салициловая кислота ацилируется труднее фенола?

3. Объясните, почему серная кислота ускоряет реакцию ацилирования салициловой кислоты?

4. Напишите реакцию гидролиза аспирина. Как эта реакция может влиять на результат определения температуры плавления полученного препарата? Что следует предпринять для того, чтобы температура плавления препарата была как можно ближе к истинной температуре плавления ацетилсалициловой кислоты (135 °С)?

5. Напишите схему механизма гидролиза ацетилсалициловой кислоты, проходящего в кислой среде. Будет ли аспирин гидролизоваться в щелочной среде?

6. С помощью какой цветной реакции можно обнаружить примесь салициловой кислоты в долго хранившемся аспирине? Для ответа на этот вопрос необходимо прочитать в учебнике о цветных реакциях фенолов .

7. Какие предосторожности нужно соблюдать при синтезе ацетилсалициловой кислоты?

2.1.6. н -Бутилацетат

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную ловушкой для отделения воды и обратным холодильником (рис. 14), помещают 10 мл ледяной уксусной кислоты, 12 мл н -бутилового спирта, 5 капель конц. серной кислоты и несколько небольших осколков фарфора, которые будут служить в качестве “кипелок”. Нагревают колбу на песчаной бане. Жидкость должна кипеть достаточно интенсивно, однако, обратный холодильник не должен “захлебываться”.

Вода, образующаяся по реакции, улетает из реакционной колбы вместе с парами спирта и сложного эфира. Смесь паров конденсируется в обратном холодильнике, конденсат попадает из него в ловушку и в ней расслаивается. Верхний органический слой, в котором содержатся образовавшийся сложный эфир и бутиловый спирт, возвращается (перетекает) в колбу, а нижний слой воды постепенной увеличивается.

После того, как количество воды в ловушке перестанет увеличиваться, колбе дают охладиться и реакционную смесь вместе с содержимым ловушки переносят в делительную воронку. Нижний слой отделяют, а верхний промывают вначале водой, затем 5 % раствором соды и вновь водой. Сложные эфиры при энергичном встряхивании с промывными жидкостями дают стойкие эмульсии; во избежание этого делительную воронку целесообразно не встряхивать, а совершать ею движение, подобное “восьмерке”. Отмытый бутилацетат обезвоживают прокаленным сульфатом натрия не менее 6 час, затем подвергают дробной перегонке, собирая фракцию 124 – 126 °С. Выход 80 %. Т кип 126 °С По этой методике могут быть получены: из изобутилового спирта – изобутилацетат, Т кип 118 °С, из изоамилового спирта – изоамилацетат, Т кип 142 °С.

Рис. 14. Установка для проведения реакций с азеотропной отгонкой воды: 1 – реакционная колба, 2 – ловушка для отделения воды, 3 – обратный холодильник, 4 – воздушная или песчаная баня

Пояснения к синтезу

Реакция этерификации – обратимый процесс, поэтому для того, чтобы добиться более полного превращения карбоновой кислоты в сложный эфир, из реакционной смеси удаляют образующуюся воду. Для этого используют способность воды отгоняться из реакционной массы в виде азеотропной смеси со спиртом и сложным эфиром.

Азеотропная смесь веществ кипит и перегоняется как одно индивидуальное соединение с определенной температурой кипения; ее невозможно разделить путем перегонки. Примером азеотропной смеси является 96 % этиловый спирт. Этот азеотроп имеет температуру кипения 78,17 °С в отличие от Т кип чистого этанола 78,3° С. Для получения 100 % (“абсолютного”) этилового спирта приходится применять специальные методы: химически связывать воду с помощью безводных солей (СuSО 4), оксида кальция, металлического магния. Можно также отгонять воду в виде тройного азеотропа бензол-этанол-вода, добавляя к 96 % этанолу бензол с последующей перегонкой.

Азеотропные смеси могут иметь меньшие или большие температуры кипения по сравнению с Т кип составляющих их компонентов. Для отделения воды используют смеси с минимальными температурами кипения. Не всякая пара летучих веществ образует азеотропную смесь. Например, уксусная кислота не образует азеотропа с водой. В тех случаях, когда ни реагенты, ни продукт реакции не образует азеотропных смесей с водой или когда в азеотропе соотношение вода-органическое соединение слишком мало (как, например, в случае этилового спирта), в реакционную массу добавляют растворитель, способный образовывать азеотропную смесь с водой. Так, при получении по вышеописанной методике этил- или пропилацетата в колбу вносят 35 – 40 мл хлороформа или четыреххлористого углерода.

Азеотропная смесь вода-бутиловый спирт перегоняется при 92,7 °С (сравните с температурами кипения н -бутанола, воды и уксусной кислоты). Она содержит 42,5 % Н 2 О и 57,5 % спирта. Азеотроп вода-н -бутилацетат, содержащий 28,7 % Н 2 О и 71,3 % сложного эфира, кипит при 90,2 °С. В присутствии всех трех компонентов перегоняется и тройная азеотропная смесь вода-бутанол-бутилацетат.

2.2. ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
В АРОМАТИЧЕСКОМ РЯДУ

Тема: «Аспирин»

Оглавление.
I . Введение…………………………………………………………………………3

II . Литературный обзор.

1. Строение и физико-химические свойства аспирина…………………………5

2. История открытия ацетилсалициловой кислоты………………………..........7

3. Получение АЦС.

3.1. Промышленное получение…………………………………………………12

3.2. Лабораторное получение…………………………………………………...14

4. Фармакология.

4.1. Противовоспалительное действие…………………………………………16

4.2. Жаропонижающее действие………………………………………………..18

4.3. Обезболивающее действие…………………………………………………19

4.4. Аспирин как антиагрегантное средство при сердечно-сосудистых заболеваниях………………………………………………………………..........19

4.5. Тромбоциты, эндотелий и тромбообразование…………………………...20

4.6. Аспирин, как антитромботическое средство…………………….………..22

5. Фармакокинетика……………………………………………….……….........26

5.1. Показания………………………………………………….………………...27

5.2. Противопоказания…………………………………….…………………….27

5.3. Лекарственное взаимодействие…...…………….……………………........28

5.4. Побочные действия………………………….……………………………...29

5.5. Передозировка АЦС и первая помощь….……………………………........31

III. Практическая часть

1.1. Синтез аспирина…………………….…………………………………........33

1.2. Идентификация полученного продукта…………………………………...36

IV. Выводы……………………………………………………………………….37

Список литературы………………………………………………………………38

Список сокращений……………..……………………………............................39
I . Введение.
Ацетилсалициловая кислота-это одно из самых известных и широко применяемых лекарственных средств в мире. Существует более 50 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество . Ежегодно в мире употребляется свыше 40 000 тонн аспирина. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди медикаментов. Ацетилсалициловая кислота – долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самый популярный медицинский препарат в мире. Несмотря на солидный возраст, аспирин таит в себе немало загадок.

Практически каждый человек хотя бы один раз в жизни применял данный препарат, цели все преследовали разные: кто-то снижал температуру, кто-то уменьшал боль и воспаление, а кто-то «разжижал кровь».

Это средство есть в домашней аптечке у каждого из нас, но лишь единицы знают о его разнонаправленности действия. Некоторые даже не догадываются, что кому-то он каждый день спасает жизнь!

Люди, перенесшие инфаркт или инсульт, должны пожизненно принимать его для снижения риска развития повторного эпизода сосудистой катастрофы. По данным общества кардиологов Нижегородской области за 2009 год около 24-30% нижегородцев применяют аспирин каждодневно.

Пациенты, страдающие заболеванием суставов, принимают его не только с целью уменьшения болевого синдрома, но и для уменьшения воспаления в суставах , увеличения их подвижности, снижения скорости развития вторичных осложнений и в первую очередь для улучшения качества жизни.

Можно еще долго приводить примеры применения аспирина и пытаться отразить точки его приложения. Это говорит о том, что в фармакологии не существует более интересного, значимого с практической и научно-экспериментальной точки зрения и в то же время противоречивого лекарственного средства, чем ацетилсалициловая кислота. Это подтверждается многолетним ее использованием для лечения множества различных патологических состояний.

Гипотеза: аспирин имеет широкую область применения, обладает как положительными, так и побочными эффектами.

Цель работы: доказать универсальность применения в повседневной жизни.

Задачи: изучить свойства аспирина, рассмотреть точки приложения препарата и действие АЦС на организм человека, проследить его путь от открытия до синтеза.

Методы исследования : анализ научной литературы и ресурсов Интернета, проведение практической работы , формулирование выводов.

II . Литературный обзор.

1.Строение и физико-химические свойства.

Ацетилсалициловая кислота, обладающая обезболивающим, противовоспалительным и антиагрегантными свойствами, относится к группе нестероидных противовоспалительных средств, куда кроме самого аспирина и других салицилатов входят известные препараты разной химической структуры (например: ортофен, индометацин, бутадион и др.).

Ацетилсалициловая кислота, или аспирин представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотой, причем последняя при реакции образования этого эфира реагирует в качестве фенола.

2-ацетилоксибензойная кислота Брутто-формула C 9 H 8 O 4

По внешнему виду ацетилсалициловая кислота - это кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты чистая ацетилсалициловая кислота не дает реакции с FeCl 3 , так как не имеет свободного фенольного гидроксила. Ацетилсалициловая кислота как сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенолокислотой (вместо спирта), очень легко гидролизуется. Уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты. В связи с этим фармацевтам часто приходится проверять, не гидролизовалась ли ацетилсалициловая кислота. Для этого очень удобна реакция с FeCl 3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с FeCl 3 , тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.

Ацетилсалициловая кислота мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Хорошо растворима в растворах щелочей, мало в воде (1:300), этаноле (1:7), хлороформе (1:17), диэтиловом эфире (1:20). Плавится при температуре около 143 0С, Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом.

Анализ на содержание ацетилсалициловой кислоты производят следующим образом: 1.00 г субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, растворяют в 10 мл 96 % спирта. Прибавляют 50.0 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида, колбу закрывают и выдерживают в течение 1 ч. Полученный раствор титруют 0.5 М раствором кислоты хлористоводородной, используя в качестве индикатора 0.2 мл раствора фенолфталеина.

Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида соответствует 45.04 мг C 9 H 8 O 4 .

В ацетилсалициловой кислоте при ее неправильном хранении, образовуются примеси:

4- гидроксибензойная кислота;

4-гидроксибензен-1.3-дикарбоксильная кислота(4-гидроксиизофталевая кислота).

2-[окси]бензойная кислота.

2. История открытия.

История создания, изучения и применения ацетилсалициловой кислоты напоминает приключенческий роман, полный неожиданных поворотов сюжета и невероятных коллизий.

Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, (естественного источника салицилатов), как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах, датируемых ІІ тысячелетием до н.э., найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В середине XVIII в преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет об исцелении лихорадки ивовой корой.

А в начале XVIII века из Перу в Европу была доставлена кора дерева „лихорадочной дрожи“, которой индейцы лечили „болотную лихорадку“ и которую называли кина - кина. Порошок этой коры переименовали в „хину“ и применяли при „лихорадках“ и „горячках“ всякого рода. Но хина, а впоследствии её действующее начало - хинин, стоили дорого, поэтому ей искали заменитель.

В 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию - горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат. Salix - ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.

В 1829 г. французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта.

В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки ацетилсалициловой кислоты.

В 1859 г. профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 г.

Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - они вызывали сильную боль в животе и тошноту и были сняты с производства.

В 1853 г. французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. А в 1875 г стал использоваться для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства салицилат натрия.

Дальнейшая история уже начинает носить детективный характер, по данным сохранившийся документации огромная популярность салицилата натрия побудила немецкого химика Феликса Хоффмана, работавшего на предприятии «Bayer», в 1897 г. продолжить исследования Ш.Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты - ацетилсалициловой кислоты, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата АСПИРИН ® .

История гласит, что отец Ф. Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество - салициловую кислоту. Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 г. Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме.

Как было установлено Ф. Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности. Промышленное производство ацетилсалициловой кислоты началось в 1893 году.

6 марта 1899 г. - день, когда ацетилсалициловая кислота была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием Аспирин - стал днем, который ознаменовал настоящий прорыв и может считаться так же и днем рождения настоящей коммерческой фармакологии. Данный препарат явился первым по-настоящему синтетическим лекарственным средством с разработанным оптимальным промышленным синтезом. Удачное запоминаемое коммерческое название и вывод в безрецептурную группу в 1915 году привели к повсеместному распространению его и последовавшему за этим научному поиску с созданием целой группы препаратов «НПВС». Сразу после выпуска препарат завоевал очень большую популярность и вот уже более 100 лет не сходит с прилавков всех аптек мира. Только в США, где аспирин почему-то пользуется особой любовью населения, его производят в количестве 12 тысяч тонн, или 50 миллиардов разовых доз, в год! В нашей стране аспирин стали выпускать под химическим названием - ацетилсалициловая кислота (АСК), но вообще-то разными фирмами он производится под более чем шестьюдесятью наименованиями, что тоже свидетельствует о его популярности. Первоначально АСК причисляли к жаропонижающим средствам, хотя объяснить снижением температуры все её положительные свойства, в частности при ревматизме, нельзя. Когда появились фенацетин и парацетамол, которые снижали повышенную температуру тела, но противовоспалительным действием, подобно АСК, не обладали, то именно эти препараты стали считать жаропонижающими (антипиретиками).

В настоящее время АСК продается более чем под 400 торговых наименований, существует как минимум в 15 лекарственных формах и, по приблизительным оценкам, входит в состав около полутора тысяч комбинированных препаратов во всем мире. АСК является также самым изученным и изучаемым препаратов из применяемых в настоящее время.

3. Получение АЦС.

3.1.Промышленное получение.

В промышленности аспирин получают в ходе многостадийного синтеза из толуола, который в свою очередь является крупнотоннажным промышленным продуктом.

Толуол (I) хлорируют в присутствии катализатора (AlCl 3):
СН 3 СН 3
(I) Cl 2 (II)

Аддукт (II) окисляют атомарным кислородом (озоном) при температуре t=0-5 0 С в водной эмульсии:

СН 3 COOH
(III)

(II ) Cl Cl

Полученную о-хлорбензойную кислоту(III) омыляют 30% водным раствором гидроксида натрия:

СООН COONa +
(III) (IV)

Солевую форму салициловой кислоты(IV) переводят в свободную кислоту:

COONa + COOH

(IV) (V)

Салициловую кислоту (V) ацилируют уксусным ангидридом,при этом получается аспирин(VI):

Al 2 O 3 , +(СН 3 СОО) 2 Н

(V ) (VI )

СН 3 СООН

OH O–C–СН 3

(VI) перекристаллизовывают из воды и отправляют на фасовку .

3.2.Лабораторное получение.

В лаборатории ацетилсалициловая кислота (Аспирин) может быть получен (а) по несколько измененной схеме: А)

CH 3 CH3
CH 3 Br Cl 2

AlCl 3 AlCl 3 Cl

H 2 O Cl ONa

CO 2 Al 2 O 3
H 2 O -CH 3 COOH

AlCl 3 О 2

СН 2 =СН–СН 3

CН–СН 3

Н 2 SO 4 NaOH вод СО 2

СООNa COOH
5атм, -NaCl
+ (CH 3 COО) 2 O

4. Фармакология.

Многие десятилетия считалось, что аспирину свойственны три основных эффекта: противовоспалительный, жаропонижающий и менее выраженный обезболивающий.

Как же реализуются названные эффекты аспирина или, как говорят специалисты по исследованию лекарственных средств - фармакологи, каковы механизмы действия? Они сложны, взаимосвязаны и всё ещё недостаточно изучены.

4.1.Противовоспалительное действие

Обусловлено подавлением второй, экссудативной фазы воспаления, характеризующейся выходом жидкой части крови через сосудистую стенку, что приводит к отёку ткани. Аспирин уменьшает образование и влияние на сосуды медиаторов воспаления, таких, как гистамин, брадикинин, гиалуронидаза, простагландины. В результате снижается проницаемость сосудов и экссудация ослабляется. Салицилаты нарушают синтез АТФ, ухудшая энергетическое обеспечение воспалительного процесса (чувствительного к недостатку энергии), в частности миграции лейкоцитов. Стабилизирующее влияние на мембраны лизосом клеток препятствует освобождению агрессивных лизосомальных ферментов и тем самым ослабляет деструктивные явления в очаге воспаления.

И всё же главная роль в реализации противовоспалительного эффекта аспирина, как и всех НПВС, отводится способности тормозить биосинтез одних из основных медиаторов воспаления - простагландинов (ПГ). Эти эндогенные биологически активные вещества являются продуктами превращения арахидоновой кислоты и образуются в различных клетках организма под воздействием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которую блокирует аспирин. Арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов с помощью фосфолипазы А2. .

Рис. 5. Общая схема биосинтеза простагландинов
Однако механизм ингибирования ЦОГ аспирином и другими НПВС неодинаков. Аспирин, ковалентно связываясь с остатком аминокислоты серина в молекуле фермента, ингибирует его необратимо. В результате возникают стерические препятствия присоединению субстрата (арахидоновой кислоты) к активному центру ЦОГ. В отличие от аспирина вольтарен, ибупрофен и другие НПВС связывают ЦОГ обратимо. В воспалённой ткани образуются преимущественно ПГЕ 2 и ПГI 2. Они действуют на сосудистую стенку сами и усиливают влияние других медиаторов воспаления: гистамина, брадикинина, серотонина.

Как установлено в последнее время, существенный вклад в терапевтическое действие аспирина на воспаление вносит метаболит арахидоновой кислоты липоксин (ЛХ) А4 (тригидроэйкозотетраеновая кислота). Его генерируют разные типы клеток, в том числе активные участники воспалительного процесса нейтрофилы и макрофаги. Пусковым моментом в индукции синтеза (ЛХ) А4 является ацетилирование ЦОГ аспирином. Установлено, что липоксины регулируют клеточные реакции воспаления и иммунитета. Доказано, в частности, что липоксины резко тормозят освобождение ИЛ-8, который вызывает ускоренное созревание, хемотаксис, трансэндотелиальную миграцию, активацию нейтрофильных лейкоцитов, активирует также макрофаги и Т-лимфоциты.

4.2.Жаропонижающее действие

Жаропонижающее действие, по-видимому, также связано с торможением синтеза ПГ. НПВС, и аспирин в их числе, не влияют на нормальную или повышенную перегреванием (тепловой удар) температуру тела. Иные условия возникают при инфекционных заболеваниях. Эндогенные пирогены, в основном ИЛ-1, мобилизуются из лейкоцитов и повышают в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамической области головного мозга, уровень ПГЕ 2. В результате нарушается нормальное соотношение ионов Na + и Ca 2+ , что изменяет активность нейронов терморегулирующих структур мозга. Следствием является возрастание теплопродукции и уменьшение теплоотдачи. Подавляя образование ПГЕ 2 и тем самым, восстанавливая нормальную активность нейронов, аспирин уменьшает температуру тела. Снижение температуры происходит за счёт увеличения теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи, которое наступает по команде из центра терморегуляции. В настоящее время, исходя из представлений о защитной роли повышения температуры, специально её снижают редко. Обычно это достигается в результате воздействия на причинный фактор (наиболее частая ситуация - уничтожение возбудителя инфекционного процесса антибиотиками).

Однако детям жаропонижающие препараты назначают при температуре 38,5–39° С, нарушающей общее состояние организма, а детям с сердечно-сосудистой патологией и склонным к судорогам - при температуре 37,5–38°С. При этом учитывают, что у детей с вирусными инфекциями (грипп, острые респираторные инфекции, ветряная оспа) приём аспирина несёт угрозу развития синдрома Рея, который характеризуется поражением головного мозга и печени и нередко приводит к смерти. Поэтому педиатры используют ибупрофен, напроксен и особенно часто парацетамол.
4.3.Обезболивающее действие

Механизм обезболивающего (анальгетического) действия слагается из двух компонентов : периферического и центрального.

Известно, что ПГ (ПГЕ 2 , ПГF 2a , ПГI 2), обладая умеренной собственной способностью вызывать ощущение боли, значительно повышают чувствительность (сенсибилизируют) окончания нервных волокон к различным воздействиям, в том числе к медиаторам воспаления - брадикинину, гистамину и др. Поэтому нарушение биосинтеза ПГ ведёт к повышению порога болевой чувствительности, особенно при воспалении. Центральный компонент, возможно также связанный с угнетением синтеза ПГ, состоит в торможении проведения болевых импульсов по восходящим нервным путям преимущественно на уровне спинного мозга. По сравнению с другими НПВС обезболивающий эффект салицилатов выражен довольно слабо.

Изложенное делает понятным, что сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего свойств у одного препарата нельзя считать случайным, поскольку многогранно действие самих ПГ, влияние на образование которых является основным эффектом аспирина (и других НПВС).

4.4.Аспирин как антиагрегантное средство при сердечно-сосудистых заболеваниях .

Применение аспирина при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, и в первую очередь при ишемической болезни сердца (ИБС), основано на его способности оказывать антитромботическое действие, выражающееся в предупреждении образования тромбов - тромбоза. Тромб, кровяной сгусток разной плотности, образующийся в сосудах, может затруднить или полностью перекрыть кровоток в сосуде, что ведёт к нарушению кровоснабжения (ишемии) соответствующего органа или его части. В зависимости от степени ишемии , возможности компенсации дефицита кровоснабжения за счёт соседних сосудов, важности органа, последствия для организма могут быть различными - вплоть до фатального инфаркта сердца или мозга. Тромб или его фрагмент могут оторваться, перемещаться током крови и закупорить другой сосуд (эмболия) с аналогичными последствиями.

Поэтому повышенная склонность к тромбообразованию играет исключительно важную роль в течении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Столь же очевидна насущная потребность в антитромботических средствах. Различают три группы таких препаратов: фибринолитические, антикоагулянты и антиагреганты (антитромбоцитарные).

Фибринолитики предназначены только для растворения уже сформировавшегося тромба.
Антикоагулянты - препараты, понижающие свёртываемость крови, применяемые в основном при тяжелых заболевания сердца, т.к требуют тщательного, еженедельного контроля свёртываемости крови (при неправильно подобранной дозе могут возникнуть опасные кровотечения).
Антиагреганты (антитромбоцитарные препараты) наиболее широко применяемая группа препаратов, среди которых безусловный лидер - наш знакомый аспирин (ацетилсалициловая кислота).

Для того чтобы понять все точки приложения ацетилсалициловой кислоты в отношении уменьшения риска развития тромбооброзования, необходимо рассмотреть все звенья патогенеза.
4 .5. Тромбоциты, эндотелий и тромбообразование .

Образование тромба - результат сложного взаимодействия между компонентами сосудистой стенки, тромбоцитами и плазменными белками свёртывающей и противосвёртывающей систем крови. Тромбоциты неспособны оседать на неповрежденном эндотелии, который представляет собой слой уплощённых клеток, выстилающих изнутри стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Но при нарушении целостности эндотелиального слоя они легко прилипают к субэндотелиальным структурам, особенно к коллагену (адгезия), что обеспечивается присутствием на мембранах тромбоцитов рецепторов гликопротеиновой природы. При этом тромбоциты высвобождают некоторые вещества, в том числе аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан, которые являются мощными агрегантами. В результате образуется тесное скопление тромбоцитов с образованием между ними фибриногеновых мостиков (агрегация). Происходит дальнейшее высвобождение АДФ и тромбоксана, активирующих неактивные клетки, масса тромбоцитов наращивается (феномен снежного кома), возникает тромбоцитарный тромб. Из гранул тромбоцитов высвобождаются ферменты, сосудоактивные пептиды, факторы свёртывания крови, свёртываемость крови возрастает, белки свёртывающей системы пропитывают тромбоцитарный тромб, один из них - фибриноген трансформируется в фибрин, придающий тромбу плотность, формирование тромба завершается.

Двумя важнейшими участниками этих событий являются тромбоксан и простациклин (ПГI 2), которые образуются из арахидоновой кислоты под влиянием ЦОГ, тромбоксан - в тромбоцитах, простациклин - в эндотелиальных клетках. Но эффекты их антагонистичны: простациклин расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов, тромбоксан действует противоположно (рис. 6). Названные эффекты реализуются через известный посредник (мессенджер) передачи сигналов внутрь клетки - цАМФ . Простациклин повышает содержание цАМФ, который удерживает Са 2+ в связанном состоянии, что и приводит к угнетению адгезии и агрегации тромбоцитов, а также к уменьшению высвобождения ими тромбоксана. Под влиянием тромбоксана, наоборот, уровень цАМФ в тромбоцитах падает.

Рис. 6. Пути метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах и эндотелиальных клетках и место приложения действия аспирина.
Интактный эндотелий, продуцирующий простациклин, не привлекает тромбоциты. Есть и другие объяснения. Эндотелиальные клетки и тромбоциты имеют отрицательный заряд и взаимно отталкиваются. Синтезируемый эндотелиальными клетками так называемый эндотелийзависимый фактор расслабления, подобно простациклину, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов. Наконец, на поверхности эндотелиальных клеток локализуется фермент АДФаза, разрушающий мощный активатор тромбоцитов АДФ (образующийся АМФ, напротив, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов). При образовании дефекта в эндотелии (например, вследствие атеросклероза) обнажённые субэндотелиальные ткани, лишённые названных факторов, становятся притягательными для тромбоцитов.
4 .6. Аспирин, как антитромботическое средство.

Аспирин необратимо ацетилирует ЦОГ тромбоцитов, которые, будучи безъядерными, неспособны синтезировать новые молекулы этого фермента, как и других белков. В результате в тромбоцитах резко подавляется образование метаболитов арахидоновой кислотой, в том числе и тромбоксана, в течение всего срока их жизни (до 10 дней). В необратимости ингибирования ЦОГ состоит принципиальное отличие аспирина от всех других НПВС, которые угнетают ЦОГ обратимо. Следовательно, их пришлось бы назначать значительно чаще, чем аспирин, что и неудобно, и чревато осложнениями.

Аспирин вызывает антитромботический эффект. Как же он достигается? В системе кровообращения аспирин циркулирует недолго, поэтому сравнительно мало влияет на ЦОГ сосудистой стенки, где продолжается синтез простациклина. К тому же эндотелиальные клетки в отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы ЦОГ. Но преобладающее влияние на ЦОГ тромбоцитов обеспечивается применением небольших доз аспирина - порядка 50–325 мг в сутки однократно, что существенно меньше доз, используемых при воспалении (2,0–4,0 г в сутки), и, естественно, более безопасно. Аспирин обладает ещё одним полезным свойством: являясь антагонистом витамина К, он тормозит в печени синтез предшественника тромбина - основного фактора свёртывания крови.

К сожалению, нарушением синтеза ПГ, которое лежит в основе терапевтического действия, обусловлены и основные нежелательные эффекты аспирина - образование язв желудка и токсическое влияние на почки. Причина в том, что при блокаде ЦОГ одновременно с угнетением синтеза вредных провоспалительных ПГ происходит уменьшение и полезных ПГ, в частности защищающих слизистую оболочку желудка от повреждающих факторов, и в первую очередь от вырабатываемой желудком соляной кислоты. Естественно, что эти осложнения воспринимались как неизбежные. Однако недавно в ходе углублённого изучения механизма действия аспирина установлено, что ЦОГ имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является структурным ферментом, осуществляющим синтез ПГ, регулирующих нормальные (физиологические) функции различных клеток, тогда как ЦОГ-2 активируется провоспалительными стимулами и образует ПГ, участвующие в развитии воспалительного процесса . Наглядный и далеко не единичный пример, когда лекарственный препарат выступает как инструмент исследования фундаментальных явлений.

Аспирин и аспириноподобные лекарства блокируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, что объясняет природу побочных явлений. Открытие изоформ ЦОГ составляет теоретическую основу для создания противовоспалительных препаратов принципиально нового типа - селективных блокаторов ЦОГ-2, а следовательно, лишённых типичных для них тяжёлых побочных эффектов. И такие вещества уже получены, они проходят клинические испытания.

В связи с недавним обнаружением антипролиферативного (препятствующего размножению клеток) действия на слизистую оболочку толстого кишечника интенсивно исследуется эффективность использования аспирина в лечении рака ободочной и прямой кишок, клетки которого экспрессируют ЦОГ-2. Исходя из участия воспалительного компонента в развитии болезни Альцгеймера (вариант быстрого развития слабоумия у пожилых) изучается целесообразность использования НПВС в её лечении.

Учитывая, что наиболее частым побочным действием аспирина является повреждение слизистой оболочки желудка, понятно стремление свести его к минимуму. Повреждающее действие аспирина на желудок реализуется на двух уровнях: системном, о котором уже говорилось выше, и местном. Местный эффект заключается в прямом повреждающем действии на слизистую желудка, так как вещество, плохо растворяясь в воде и кислом содержимом желудка, осаждается в складках слизистой оболочки.

Местнораздражающее действие, особенно присущее обычным таблеткам АСК, можно значительно ослабить, покрыв таблетки оболочкой, которая растворяется только в кишечнике. Сходным действием обладают микрокапсулированные таблетки. Правда, при этом абсорбция препарата задерживается, что, впрочем, для антиагрегантного эффекта значения не имеет. Быстрое и более выраженное действие при снижении риска повреждения желудка обеспечивают растворимые таблетки, в состав которых входят специальные вещества, повышающие растворимость АСК в воде. Но в желудке (pH 1,5–2,5) часть растворённого вещества может рекристаллизоваться. Чтобы этого не происходило, в состав таблеток включают вещества с буферными свойствами - натрия гидрокарбонат, натрия цитрат и др. Получены комплексные соединения АСК с хорошей водорастворимостью. Так, ацетилсалицилат лизина (препараты аспизол и ласпал) вводят внутривенно и внутримышечно. Весьма перспективны разрабатываемые трансдермальные формы АСК - в виде пластыря, апплицируемого на кожу. Такая лекарственная форма, по предварительным данным, обеспечивает не только длительное поступление препарата в системный кровоток и уменьшение побочного действия на желудок, но и относительно селективное ингибирование ЦОГ тромбоцитов при сохранении синтеза простациклина.

5. Фармакокинетика.
Практически сразу после приема внутрь таблетки АЦС начинается процесс превращения в основной метаболит - салициловую кислоту. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из ЖКТ происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 мин (ацетилсалициловая кислота) или через 0.3-2 час (общий салицилат).

Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, а для салициловой - 66-98%.

Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень.

Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, наряду с салициловой кислотой, являются глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат.

Препарат выводится в виде метаболитов преимущественно через почки. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 мин(увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов для доз 0.5, 1 и 5 г соответственно).

Таблица 1 «Характеристика исходных веществ»

Вещество	М вес	Т кип /Т пл	Количество
Вещество	М вес	Т кип /Т пл	г	мл	моль
Салициловая кислота		Возгор/159
Уксусный ангидрид
Аспирин
Серная кислота		333разл/10

Ход работы:

1. В коническую колбу объемом 50 мл поместили 2,5 г салициловой кислоты,3,8 г(3,6 мл) уксусного ангидрида и 2-3 капли концентрированной серной кислоты (Н 2 SО 4конц).

Рис. 7 .Смесь кислот и уксусного ангидрида.
2. Смесь тщательно перемешали, нагрели на водяной бане до 60 0 С и выдержали при такой температуре 20 минут, перемешивая жидкость.

Рис. 8 . Нагревание полученной смеси.

3. Затем дали жидкости остыть при комнатной температуре. После охлаждения жидкость помещают в 40 мл воды, хорошо перемешали и отфильтровали получившийся аспирин на фильтре Шота.

Рис. 9.Фильтрование полученного вещества.
4.Полученный продукт высушили и провели его идентификацию по температуре плавления.

Рис. 10.Сушка полученного вещества
1.2.Идентификация .

Таблица 2 «Идентификация полученного продукта»

Рис.11. Определение температуры плавления.
Вывод : получила аспирин из салициловой кислоты и уксусного ангидрида. Провела идентификацию ацетилсалициловой кислоты по ее температуре плавления.

IV . Выводы .

В данной работе я рассмотрела химические и физические свойства аспирина, историю его изучения и открытия, способы получения, точки приложения АЦС и действие этого препарата на организм человека.

В ходе изучения ацетилсалициловой кислоты пришла к выводу:

Аспирин - один из эффективнейших препаратов среди салицилатов.
АЦС обладает такими положительными действиями как: жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее, антитромботическое, разжижающее кровь, снижающее риск инсульта (инфаркта) и уровень сахара в крови и некоторыми другими.
Характерными побочными действиями аспирина являются: раздражение слизистых оболочек желудка, уменьшение полезных ПГ, нарушение функций печени и почек и другие.
В результате длительного употребления или после однократного приема может возникнуть передозировка АЦС. В этом случае необходимо оказать первую медицинскую помощь: провокация рвоты, употребление активированного угля или слабительных. Так же рекомендуется обратиться за помощью к специалисту.
Следует быть особенно осторожным при употреблении сразу нескольких лекарств. Аспирин усиливает действие медицинских препаратов, а с некоторыми и вовсе несовместим!

Также в данной работе практическим путем я получила ацетилсалициловую кислоту и провела ее идентификацию по температуре плавления.

Список литературы.

Абелев Г.И. Воспаление // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. № 10. С. 28–32..
Гудман М., Морхауз Ф. Органические молекулы в действии. М., Мир, 1977
Дайсон Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных веществ. М., Мир, 1964
Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 13-е изд. Харьков: Торсинг, 1998. Т. 1. 506 с.
Насонов Е.Л., Лебедева О.В. // Новости фармации и медицины. 1996. № 1. С. 3–8..
Сигидин Я.А., Шварц Г.Я, Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. М.: Медицина, 1988. 240 с.
Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Кардиология. 1996. Т. 36, № 1. С. 68–83..
. Филиппов П.П. Как внешние сигналы передаются внутрь клетки // Соросовский Образовательный Журнал. 1998. № 3. С. 28–34..
http://www.brandpro.ru/world/histories/h02.htm
http://www.inventors.ru/index.asp?mode=4212
http://www.roche.ru/press_analitic_medpreparat_apr.shtml

Приложение 1.

Список сокращений.

АДФ - аденозиндифосфат
АМФ - аденозинмонофосфат
АТФ - аденозинтрифосфат
АЦС - ацетилсалициловая кислота
ГКС - Глюкокортикоиды
ИЛ 1 - интерлейкин 1
ИЛ 2 - интерлейкин 2
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства
ПГ – простагландины
ЦОГ - циклооксигеназа

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

КАФЕДРА ХИМИИ

Лабораторная работа

Синтез ацетилсалициловой кислоты

Выполнила: Константинова Е.С.

Проверила: Старший преподаватель кафедры химии Прищепова О.Ф.

ТОМСК - 2013

Теоретическая часть

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (2-(АЦЕТИЛОКСИ)-БЕНЗОЙНАЯ) КИСЛОТА - белое кристаллическое вещество, температура плавления 133-136 о С;при нагревании свыше 140 о С разлагается, малорастворимое в воде, хорошо растворимо в спирте, в растворах щелочей, при хранении во влажной атмосфере гидролизуется. Это вещество получают взаимодействием салициловой кислоты с уксусным ангидридом:

синтез ацетилсалициловый кислота углекислый

Практическая часть

Материальное обеспечение

Оборудование:

Вещества:

Салициловая кислота (т.пл. 157-159 °C) 13,8 г (100 ммоль)

Уксусный ангидрид (т.кип. 138-140,5 °C) 12,8 г (11,9 мл, 125 ммоль)

Конц. серная кислота (96%) 3 капли

Гидроксид натрия 5 г

Этанол для перекристаллизации примерно 30 мл

Водный раствор хлоридажелеза (III) (0,1 M) несколько миллилитров

Расчет синтеза

Ход работы

Выделение продукта

Выход: 16,0 г (89%); т.пл. 136 °C.

Выход : 14,6 г (81%), т.пл. 136 °C.

Если влажный продукт предварительно осушить с помощью фильтровальной бумаги под вытяжкой, для эксикатора потребуется значительно меньше осушителя.

Качественная реакция. Тест с хлоридом железа (III)

Заключение

Мы освоили методику синтеза ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Изучили строение, свойства аспирина.

Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие, и её широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях и др. и в качестве противоревматического средства.

Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления: уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путём торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов.

Жаропонижающее действие связано также с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.

Подобные документы

Состав и строение ацетилсалициловой кислоты, ее принадлежность к классу органических веществ. Ценность и специфика действия аспирина в качестве медицинского препарата. Анализ экспериментального исследования его наличия в ряде лекарств из домашней аптечки.

научная работа , добавлен 28.03.2013

Характеристика аскорбиновой кислоты как химического соединения. Разработка методики количественного определения аскорбиновой кислоты в лекарственных формах. Методы синтеза аскорбиновой кислоты. Способы ее качественного анализа в фармакопеях разных стран.

курсовая работа , добавлен 23.11.2015

Изучение физико-химических свойств высокомолекулярной полимолочной кислоты. Технология ее получения и области применения. Сырье для производства полилактида. Преимущества и недостатки биополимеров. Синтез и строение изомеров полимолочной кислоты.

курсовая работа , добавлен 07.11.2014

Технология производства уксусной кислоты из метанола и оксида углерода. Материальный баланс реактора и стадии синтеза уксусной кислоты. Получение уксусной кислоты окислением ацетальдегида, н-бутана, н-бутенов, парафинов С4-С8. Применение уксусной кислоты.

курсовая работа , добавлен 22.12.2010

Теоретические и практические аспекты синтеза, очистки и анализа свойств сульфаниловой кислоты. Формула бензольного кольца ароматических сульфокислот, их молекулярное строение. Гидролиз сульфанилина в кислой среде. Физические свойства исходных веществ.

курсовая работа , добавлен 31.01.2012

Изучение состава и свойств барбитуровой кислоты, методы её синтеза. Таутомерные формы барбитуровой кислоты и пути её метаболизма. Содержание алкильных или арильных заместителей в производных барбитуровой кислоты. Барбитураты и их применение в медицине.

реферат , добавлен 02.06.2014

Взаимодействие гидроксидов, оксидов и карбонатов металлов с непредельными карбоновыми кислотами. Синтез с использованием металлоорганических соединений. Взаимодействие реактива Гриньяра с углекислым газом. Применение ацетат хрома, цинка, натрия, калия.

доклад , добавлен 13.11.2014

Ознакомление с историческими фактами открытия и получения фосфорной кислоты. Рассмотрение основных физических и химических свойств фосфорной кислоты. Получение экстракционной фосфорной кислоты в лабораторных условиях, ее значение и примеры применения.

реферат , добавлен 27.08.2014

Технологические свойства азотной кислоты, общая схема азотнокислотного производства. Физико-химические основы и принципиальная схема процесса прямого синтеза концентрированной азотной кислоты, расходные коэффициенты в процессах производства и сырье.

реферат , добавлен 08.04.2012

Рассмотрение методов проведения реакций ацилирования (замещение водорода спиртовой группы на остаток карбоновой кислоты). Определение схемы синтеза, физико-химических свойств метилового эфира монохлоруксусной кислоты и способов утилизации отходов.

Казанский государственный технологический университет

кафедра ТТХВ

средняя школа №38

Исследовательская работа

« Синтез ацетилсалициловой кислоты и

определение её подлинности»

Выполнила: Веселова Елена

Школа №38, 10 «технологический класс»

Ново – Савиновского района, г. Казани.

Научный руководитель:

доц. каф. ХТОСА Собачкина Т.Н.

Казань 2009.

1. Введение………………………………………………….3

2. Синтез «аспирина»………………………………………3

3. Проведение анализов смывов оборудования…………..4

4. Вывод……………………………………………………..5

5. Экспериментальная часть……………………………….5

6. Расчет……………………………………………………..6

Введение

Основная часть лекарственных препаратов и все витамины представляют собой сложные органические вещества. Значительную часть биологически активных веществ получают путем химического синтеза. За последние годы появились новые препараты, новые методы синтеза химико-фармацевтических препаратов.

Но не снижается достоинство, значимость и потребность в синтезе отработанных технологий, например, аспирин (ацетилсалициловая кислота).

Аспирин получают из очищенной салициловой кислоты. Вторым видом сырья в получение аспирина является уксусный ангидрид, количество которого может быть различным – одно – или двухэквивалентным.

Существует два метода получения ацетилсалициловой кислоты:

Для Ι метода характерно использование одного моля уксусного ангидрида в присутствии растворителя – бензола.

При ΙΙ методе уксусный ангидрид берется в двукратном количестве в кислой среде.

Синтез аспирина

Нам был проведен синтез аспирина по второму методу.

В ходе реакции образуется аспирин:

ОН ОСОСН3

2(СН3СО)2О +(СН3СО)2О + СН3СООН

СООН СООН

Т пл.=136 - 137˚ С

Для обоих методов характерно образование побочных продуктов:

«диплосал» «ацесал»

Но при соблюдение технологии можно их исключить.

Следующей основной задачей в синтезе любого лекарственного препарата является аналитический контроль лекарственных средств. Этот контроль в процессе синтеза заслуживает большого внимания и призван обеспечить количество полученного лекарственного субстрата.

Таким образом, синтезировав «аспирин» нами были проведены анализы на подлинность и количественное определение препарата. Подлинность: мы наблюдали при кипячении со щелочью и подкислении раствора серной кислотой выпадение белого осадок; спиртовой раствор имеет резкий эфирный запах. В растворе хлорида окисного железа ярко фиолетовое окрашивание, при добавление формалина розовое окрашивание.

Было проведено количественное определение аспирина.

Провели сравнение полученного нами аспирина и аптечного, получили идентичные результаты по подлинности и количественному определению.

Проведение анализов смывов оборудования

Спецификой производства лекарственных препаратов является использование многоцелевого оборудования, например нитраторов.

В связи с чем, следующая основная задача заключается в проверке эффективности процедур по очистке оборудования. Это необходимо проводить, для того чтобы избежать перекрестного загрязнения получаемой продукции.

Для того используют анализ смывов с рабочих поверхностей оборудования на присутствие основного вещества входящего в лекарственный препарат, обрабатывавшийся последним.

В смыве этого вещества должно быть не более 0,1 %.

Важную роль в количественных определениях следовых количеств в смывах играет растворитель, так как методы исследования основываются на анализе растворов.

Поэтому первоначально мы подобрали растворители для полученного «аспирина».

Растворители

Для анализа растворители подбираются в соответствии с учетом лекарственной формы (таблетки, капсулы, порошки и т.д.).

Среди всех растворителей, представленных в таблице, в исследованиях для аспирина можно применять дистиллированную воду, этиловый спирт и едкий натр.

Из литературных источников известно, что наиболее универсальными методами анализа аспирина в сливах являются спектрофотомитрия и фотоколориметрия.

Фотометрия – может применяться в том, случае если реакционная способность анализируемых веществ позволяет получить на их основе окрашенные соединения.

Спектрофотометрический метод – имеет преимущество перед фотоколориметрией, так как не требует реакций по их переводу в окрашенные соединения, а идет интенсивное светопоглощение в ультрафиолетовой области спектра.

Вывод:

1. Изучен литературный материал по синтезу, анализу ацетилсалициловой кислоты.

2. Проведен синтез аспирина. Определен выход, температура плавления.

3. Определена подлинность и количественное содержание аспирина.

4. Проведено сравнение данных по синтезированному и аптечному аспирину.

5. Показана необходимость проведения анализов смывов оборудования.

Экспериментальная часть.

Синтез ацетилсалициловой кислоты.

В колбу засыпают 3.5 г. салициловой кислоты, заливают 4.5 мл. Уксусного ангидрида, 2-3 капли концентрированной серной кислоты. При перемешивание смесь нагревают в течение 20-30 минут на водяной бане при 60˚С,охлождают до комнатной температуры, вливают в стакан с водой. Выделившийся осадок отфильтровывают. Определяют выход на взвешивание.

Выход 97%, Т пл. 136-137˚С (вода, уксусная кислота).

2. Подлинность

0.5 г. препарата кипятят в течение 3 минут с 5 мл. раствора едкого натра, затем охлаждают и подкисляют разведенной серной кислотой, выделяется белый кристаллический осадок. Раствор сливают в другую пробирку и добавляют к нему 2 мл. спирта и 2 мл. концентрированной серной кислоты, раствор имеет запах уксусноэтилового эфира. К осадку добавляют 1-2 капли раствора хлорида окисного железа, появляется фиолетовое окрашивание.

0.2 г. препарата помещают в фарфоровую чашку, добавляют 0.5 мл. концентрированной серной кислоты, перемешивают и добавляют 1-2 капли воды, ощущается запах уксусной кислоты. Затем добавляют 1-2 капли формалина, появляется розовое окрашивание.

3. Количественное определение.

Около 0.5 г. препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл. нейтрализованного по фенолфталеину (5-6 капель) и охлажденного до 8˚ -10˚спирта. Раствор титруют с тем же индикатором 0.1 и раствором едкого натра до розового окрашивания.

Расчет.

mасп. = 0.6462 г.

V(NaOH) = 36,7 мл.

Т(NaOH) = 0,0038025

М.М (NaOH) = 40

T(NaOH)* V*M.M асп

M’асп. =

m’асп. = 0.6281 г.

m’асп. * 100%

С асп = mасп.