Гемофилия а тяжелая форма. Лабораторная диагностика гемофилии - анализы. Развитие патологии в детском возрасте

Жизнедеятельность организма зависит от большого количества факторов, один из них – характеристики крови. Если показатели свёртываемости крови отклоняются от нормы, повышается риск кровотечений, в результате которых органам и системам может быть нанесён непоправимый ущерб. Одним из редко встречающихся заболеваний, обуславливаемых генными изменениями и приводящих к дестабилизации свёртывания крови, является гемофилия.

Гемофилия – что это за патология и в чём опасность болезни

Гемофилией называют наследственную болезнь, для которой характерно нарушение коагуляции (свёртывания крови) вследствие изменения одного гена в X-хромосоме. Частота возникновения патологии – один клинический случай на несколько десятков тысяч новорождённых.

Прогрессирующая гемофилия сопровождается спонтанными, посттравматическими, послеоперационными кровоизлияниями в мышечные, суставные ткани, внутренние органы. При возникновении кровоизлияний в жизненно важные органы повышается риск летального исхода. В преимущественном большинстве случаев для гемофилии характерно тяжёлое течение, приводящее к инвалидизации пациента.

Как работают гены и что такое генетические заболевания

Для жизнедеятельности, развития, размножения клеткам организма требуется биологическая информация, хранящаяся в макромолекулах ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) в виде генетических кодов или генов. Каждому гену соответствует опредёленный фрагмент ДНК. Все гены, объединённые в геном, хранятся в 23-х парах хромосом, информация в которых дублируется.

Генетические болезни развиваются вследствие мутации (изменения) одного или нескольких генов. В результате информация, хранящаяся в ДНК, искажается. Организм синтезирует дефектные белковые структуры, нормальная работа соответствующих клеток, органов и систем нарушается. Опасность генных мутаций заключается в том, что искажённый генетический код передаётся из поколения в поколение, обуславливая развитие сопутствующего заболевания. Гемофилия, обнаруженная у одного или обоих родителей, с высокой степенью вероятности может проявиться у детей, внуков.

При прогрессирующей гемофилии кровоизлияния возникают не только вследствие воздействия внешних факторов, но и спонтанно, поэтому полностью свести к минимуму риск необратимых последствий недуга, исправить искажённую генетическую информацию невозможно.

Определение степени тяжести гемофилии производится преимущественно по проявляющимся симптомам. Нередко человек узнает, что такое гемофилия, во взрослом возрасте, когда клиническая картина усугубляется травматическими повреждениями.

Классификация гемофилии

Классификация по типу

Исходя из недостаточности одного из 13 плазменных факторов, определяющих характеристики свёртываемости крови, выделяют три основных подтипа гемофилии:

• Классическая – тип A (более 80% клинических случаев). Наиболее распространённая разновидность патологии, для которой характерен дефицит антигемофильного глобулина (восьмого фактора свертывания крови). При гемофилии типа A нарушается синтез активной тромбокиназы, необходимой для ускорения процесса свёртывания.
• Тип B (более 10% клинических случаев). Сопровождается дефицитом девятого фактора (фактора Кристмаса), принимающего участие в продуцировании активной тромбокиназы.
• Тип C (менее 5% клинических случаев). Сопровождается дефицитом фактора Розенталя (одиннадцатого фактора).

Разновидности гемофилии, сопровождаемые дефицитом других факторов, обнаруживаются менее чем в 1% клинических случаев.

Классификация по степени тяжести

Тяжесть течения болезни определяется степенью дефицита соответствующего фактора, участвующего в процессе свёртывания крови.

Лёгкая

При развитии лёгкой формы гемофилии уровень дефицитного фактора превышает показатель 5%. Первые признаки недуга обнаруживаются в школьном возрасте после травмирования, . Кровотечения проявляются редко и отличаются невысокой интенсивностью. При проведении лабораторных анализов патология может не обнаруживаться.

Средняя

Гемофилия средней степени тяжести прогрессирует, если уровень фактора находится в диапазоне 2-5% от нормы. Заболевание протекает с умеренно выраженной симптоматикой, проявляющейся гематурией, суставно-мышечными кровоизлияниями. Частота обострений – каждые несколько месяцев.

Тяжёлая

Тяжёлая степень гемофилии характеризуется минимальными показателями фактора свёртываемости (менее 2%). Выраженные проявления патологии наблюдаются в раннем детстве. Приступы гемофилии проявляются систематическими (посттравматическими, спонтанными) кровоизлияниями в суставы, мышцы, внутренние органы. Распространены пуповинные кровотечения. В период прорезывания, смены зубов наблюдается повышенная кровоточивость десен. Симптоматика болезни, подтверждаемой тестами на свёртываемость крови, активно прогрессирует во взрослом возрасте.

При углублённом изучении клинических проявлений дополнительно выделяют крайне тяжёлую форму патологии (фактор свёртываемости не достигает отметки в 1%).

Причины возникновения патологии

Развитие гемофилии обуславливается генетической мутацией в хромосоме X. Рецессивный признак передаётся по женской линии. Симптоматика заболевания наблюдается преимущественно у мужчин.

Вероятность рождения сыновей с диагнозом «гемофилия» у матери-носителя и здорового отца составляет не менее 50%. У отца с гемофилией и здоровой матери рождаются здоровые сыновья и дочери-носители гена. Существует минимальная вероятность развития недуга у девочек.

Генные мутации неизбежно передаются по наследству, их последствия могут проявиться развитием болезненных процессов не только во втором-третьем, но и в последующих поколениях. Тип фактора, дефицит которого обнаруживается при обследованиях, определяется передающимися наследственными генными искажениями.

Согласно данным многолетних исследований, гемофилия может развиваться не только как следствие передачи искажённого генетического кода между поколениями, но и вследствие мутаций половых клеток родителей, не являющихся носителями гена гемофилии.

Симптомы гемофилии

Преобладающие клинические симптомы, характерные для прогрессирующей гемофилии, – кровотечения (носовые, внутрисуставные, внутримышечные, внутриполостные), обнаруживаемые у пациентов различного возраста.

Симптомы, проявляющиеся в детском возрасте

Признаки тяжёлых видов гемофилии обнаруживаются с первого года жизни ребенка, проявляясь кровоточивостью пупочной ранки, точечными гематомами, кровотечениями, сопровождающими инъекционные процедуры.

У дошкольников учащаются капиллярные кровоизлияния, носовые, десневые, внутренние (в частности, внутримозговые) кровотечения. Клиническая картина дополняется обширными синяками, повышенным содержанием крови в кале и урине (гематурией). Характерные признаки гемофилии у детей – ухудшение аппетита, медленный набор массы тела, поведенческие изменения.

Разнообразные осложнения, характерные для детского возраста, усугубляются неудовлетворительным состоянием иммунной системы, угнетённой развивающейся гемофилией.

Проявления гемофилии у женщин

У женщин это заболевание развивается реже, чем у мужчин, и протекает в менее тяжёлой форме. Женская гемофилия проявляется:

• Носовыми кровотечениями, интенсивными выделениями в периоды менструаций.
• Кровотечениями, возникающими после стоматологических и других вмешательств, проводящихся при заболеваниях ротовой полости.
• Болезнью Виллебранда, для которой характерен дефицит восьмого фактора свёртываемости крови.

Симптомы, проявляющиеся у мужчин

По достижению зрелого возраста клиническая картина, проявлявшаяся у мальчиков в детстве, усугубляется, дополняясь:

• Забрюшинными кровотечениями. В результате развиваются острые болезни, поражающие органы брюшины и требующие проведения безотлагательных хирургических операций.
• Гортанными, горловыми кровотечениями, возникающими вследствие затяжного кашля, перенапряжения голосовых связок.
• Кровоподтёками, представляющими собой следствие кровоизлияний (внутримышечных, подкожных). В случае передавливания сосудов, которые питают органы, возникает тканевый некроз.
• Заражением крови вследствие попадания в неё инфекционных агентов.
• . Прогрессирует на фоне частых кровотечений.
• Гангреной, параличом (следствия обширных гематом).
• Остеоартрозом, развивающимся при суставных кровоизлияниях. Болезнь сопровождается мышечной атрофией, ограничением подвижности конечностей, высокой вероятностью инвалидизации.

Диагностика заболевания

В ходе проводимых обследований важно правильно классифицировать (определить тип) гемофилию, поскольку от качества (точности) диагностики зависит организация дальнейших лечебно-профилактических мероприятий.

• D66 – дефицит восьмого фактора свёртываемости наследственного типа (гемофилия A).
• D67 – дефицит девятого фактора свёртываемости наследственного типа (гемофилия B).
• D68 – другие патологии свёртываемости крови.

Получение максимального объёма информации о прогрессирующей гемофилии становится возможным за счёт проведения:

• Анализа жалоб, анамнеза. Выясняются факты обнаружения патологии у родственников в различных поколениях, изучаются данные о преобладающем характере течения гемофилии. Оценивается частота и длительность кровотечений, анализируются дестабилизирующие факторы.
• Осмотра (кожных покровов, суставов, ротовой полости).
• Анализа показателей свёртываемости крови.
• Лабораторных исследований, направленных на вычисление активности факторов свёртывания (используются специальные реагенты), протромбинового индекса, тромбинового времени, других характеристик крови, значения которых отклоняются от нормы при гемофилии.
• Суставной рентгенографии.
• брюшной полости, почек.
• Анализа мочи.

Диагностика гемофилии дополняется хирургической, ортопедической, гематологической консультацией. Для уточнения диагноза может потребоваться вмешательство врача-генетика.

При нахождении в группе риска возникает необходимость в проведении генетических обследований супружеских пар, планирующих зачатие ребенка. В ходе диагностических мероприятий исследуется ДНК клеточного материала.

Лечение гемофилии

Несмотря на неизлечимость гемофилии, при корректно организованной терапии специализированными препаратами (используются лекарства, таблетки), процедурами, операциями удается добиться улучшения (стабилизации) гемофилической симптоматики.

Облегчение состояния пациента достигается за счет:

• Инъекций свежезамороженной плазмы, факторов свёртывания (важно соблюдать дозировку).
• Введения кровеостанавливающих средств.
• Плазмафереза. Плазма, извлечённая из кровотока, фильтруется и обратно вводится в организм. Процедура позволяет активировать процесс свёртывания крови.
• Физиотерапии (массажных процедур, лечебной физкультуры, электрофореза, УВЧ-терапии). Комплекс мероприятий подбирается индивидуально.
• Пункции сустава, в ходе которой проводится аспирация крови, в полость вводятся препараты, производящие противовоспалительный эффект. Пункцию применяют при суставных кровоизлияниях.
• Иссечения суставной синовиальной оболочки (проводится при отсутствии эффекта от консервативного лечения патологий суставов).
• Проведения хирургической стерилизации (при выраженных менструальных нарушениях).
• . Рекомендуется употреблять продукты с высоким содержанием фосфора, кальция, витаминов A, группы B, C, D.

Избежать осложнений, возникающих на фоне мышечных гематом, помогает временная иммобилизация. С целью остановки обнаруженных кровотечений используются лёд, специальные повязки.

Прогноз и профилактика

Основополагающий метод профилактики гемофилии заключается в проведении консультаций и специализированных медобследований пар перед вступлением в брак. Если при проведении генной диагностики обнаруживаются существенные риски передачи патологии по наследству, не рекомендуется планировать зачатие детей естественным путем.

В случаях не проведения обследований до беременности, диагностику целесообразно организовывать после зачатия ребенка. Если болезнь обнаруживается в детском возрасте, необходимы высокоэффективные организационные и лечебно-профилактические мероприятия.

Пациенты нуждаются в диспансерном наблюдении. Во избежание осложнений рекомендуется избегать травм, физических нагрузок, соблюдать схемы приёма медицинских препаратов, проходить предписанные врачом процедуры. Прогноз при гемофилии зависит от того, насколько тщательно будут соблюдаться рекомендации медицинских специалистов.

Вакцинация

При проведении вакцинации пациентов с прогрессирующей гемофилией медицинские специалисты руководствуются общепринятыми сроками (при условии отсутствия серьёзных иммунологических отклонений).

Каждая прививка при гемофилии сопровождается повышенной вероятностью кровотечений, гематом, гепатита. При использовании подкожного способа введения вакцины против столбняка, коклюша, дифтерии, гепатита, эффективность ее действия снижается, поэтому перед вакцинацией вводят необходимые дозы факторов свёртываемости. Для снижения вероятности кровотечений применяют тонкие иглы. Место инъекции прижимается на несколько минут.

Введение живых вакцин против краснухи, кори, ЭП проводится не ранее, чем через полтора месяца после введения факторов свёртываемости. При дефиците тромбоцитов вакцинация дополняется противовоспалительными, мембраностабилизирующими комплексами, вводимыми до и после прививки. При наличии после вакцинации пациенты проходят курс приёма препаратов железа.

Если гемофилия дополняется ВИЧ-инфекцией, показаны ежегодные прививки против гриппа. От стандартного календаря вакцинации отступают ввиду высокой вероятности осложнений.

По возможности инъекционные вакцины заменяются пероральными.

Осложнения

Без проведения комплексной терапии и соблюдения мер предосторожности повышается риск:

• Потери мышечной массы, тяжёлых патологий суставов.
• Вынужденного ограничения двигательной активности, прерывания учебной, профессиональной деятельности.
• Развития острых форм заболеваний внутренних органов.
• Иммунологических сбоев.
• Снижения качества жизни.
• Инвалидности, летального исхода.

ВОЗ-ВФГ

ПРОГРАММА ПО ГЕНЕТИКЕ ЧЕЛОВЕКА

Пособие по проблемам гемофилии для медицинских работников

Данное издание было дополнено д-ром Питером Джоунзом и пересмотрено
д-ром Каролем Каспером и профессором Яаном Пиком в рамках совместной
программы ВОЗ и ВФГ по исследованиям в области генетики человека

Первое издание было подготовлено в 1992 году д-ром Элизабет Верри,
Маргарет Хилгартнер, Гуглиелмо Мариани, Иветт Султан и членами Медицинского
консультативного сове та ВФГ.

Гемофилия - наследственное заболевание крови, которому подвержены все расы и социальные группы. В основе заболевания лежит нарушение в Х-хромосоме.

Для организации помощи больным гемофилией требуются препараты крови и всестороннее медицинское обслуживание.

Проблемы, связанные с гемофилией, могут быть значительно сокращены, если будут проводиться соответствующие научные исследования, а больные смогут получать достаточную информацию, которая представляет для них интерес, и качественное медицинское обслуживание

ВВЕДЕНИЕ

Эта брошюра предназначена для медицинских работников, оказывающих помощь семьям больных гемофилией.

Гемофилия является заболеванием, которое передается по наследству и связано с полом заболевшего. Оно проявляется постоянно в течение всей жизни преимущественно у мужчин. Из 5 000 родившихся мальчиков заболевает один ребенок и данное соотношение не зависит от расы и социально-экономического происхождения семьи, в которой выявлена гемофилия. К клиническим симптомам гемофилии тяжелой формы относятся кровоизлияния в суставы, мышцы и другие ткани, что может происходить как спонтанно, так и вследствие незначительных травм. Если не применяется соответствующее лечение, то сустав деформируется или развивается артрит, что значительно сокращает продолжительность жизни больного гемофилией.

Современное лечение гемофилии включает использование безопасных, с т.з. содержания вирусов, концентратов недостающего фактора свертывания крови, которые могут вводить больному специально подготовленные медицинские сестры или пациенты самостоятельно вводят препараты на дому; возможно введение концентратов фактора в целях профилактики. Всестороннюю медицинскую помощь больным гемофилией оказывают специально подготовленный медицинский персонал; новые технологии в области генетики позволяют выявлять носителей гемофилии; осуществляется пренатальная диагностика заболевания. Замещение недостающего фактора свертываемости крови соответствующими дозами и на наиболее ранних стадиях составляет суть лечения большинства случаев кровоизлияний.

Если новорожденному, у которого диагностирована гемофилия, будет доступно необходимое количество препаратов крови и квалифицированная медицинская помощь, то он сможет вести обычный образ жизни, как любой другой человек, разделяя ответственность, как за себя, так и за свое будущее поколение, и доживет до старческого возраста.

Брошюра с соответствующей информацией создана и для семей больных гемофилией.

СХЕМА ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ В ЗДОРОВОМ ОРГАНИЗМЕ

В системе свертывания белков, фактор свертывания VIII (F VIII) представляет крупное соединение, которое сопутствует стимуляции фактора IX (F IX) и фактора Х (FX) во внутреннем метаболическом процессе. Фактор VIII циркулирует в крови, соединяясь с более крупным белком фактора фон Виллебранда (vWF), который защищает первый от ферментативного расщепления. Количественные и качественные нарушения в этих белках ведут к возникновению трех наиболее распространенных заболеваний свертывания крови. Нарушения, связанные с факторами F VIII и F IX, ведут к возникновению гемофилии А и В, соответственно, а нарушения, связанные с фактором vWF вызывают болезнь фон Виллебранда. Гемофилия А встречается в пять раз чаще, чем гемофилия В, однако клинически не выявляется. Ранее в литературе гемофилия В называлась Рождественской болезнью, что связано с первой семьей, в которой это заболевание было диагностировано.

СХЕМА НАСЛЕДОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЕМОФИЛИЕЙ

Гемофилию можно рассматривать как классический образец рецессивного заболевания, связанного с полом человека. Гены, которые контролируют производство F VIII и F IX , оба находятся в Х-хромосоме. В связи с тем, что мужчины имеют только одну Х-хромосому, при нарушениях соответствующего гена будет отсутствовать синтез F VIII и F IX. Человек, страдающий гемофилией, передает свою аномальную Х-хромосому всем своим дочерям, а свою здоровую Y-хромосому своим сыновьям. Таким образом, все его сыновья будут здоровы, и уже не будут передавать аномальный ген своим детям, а все его дочери станут носителями аномального Х-гена. Беременность женщины-носителя может разрешиться четырьмя возможными путями: могут родиться дочь-неноситель, здоровый мальчик, девочка-носитель и мальчик, страдающий гемофилией. Следовательно, риск родить ребенка, страдающего гемофилией, составляет 25% или каждая четвертая беременность. Случаи рождения девочек, страдающих гемофилией, крайне редки. Такое возможно, если отец болен гемофилией, а мать является носителем.

ВЫЯВЛЕНИЕ НОСИТЕЛЯ ГЕМОФИЛИИ

Исходя из семейной истории каждого больного гемофилией, носителей заболевания можно условно разделить на две группы - "облигатные" и "возможные". К группе "облигатных" относится та женщина, у которой отец болен гемофилией или у нее есть два или более сына больных гемофилией, к этой группе относятся также женщины, у которых есть один сын, а также родственник-мужчина по линии матери, страдающие гемофилией. К группе "возможных" носителей гемофилии относятся женщины, у которых в анамнезе один и более родственников, страдающих гемофилией по линии матери, однако свои сыновья здоровы, а также те женщины, у кого гемофилией болен только один сын, а у других родственников-мужчин такой диагноз отсутствует.

Большинство носителей гемофилии асимптоматичны, однако, некоторые женщины, у которых особенно низкий уровень активности факторов F VIII и F IX, могут быть склонны к тому, что у них легко образуются кровоподтеки, начинается чрезмерное кровотечение после оперативного вмешательства или удаления зуба, а также могут проявлять другие признаки, включая меноррагию.

Уровень активности факторов свертываемости крови у носителей гемофилии почти не отличается от нормы, и, таким образом, выявление носителя только по анализу крови, определяющего уровень активности факторов ее свертываемости, не возможно.

Первым шагом в процессе принятия решения о том, является женщина носителем гемофилии А или В, должно стать составление подробного семейного древа. Отношение женщины-носителя к мужчине, страдающему гемофилией, будет выявлено через ее отношение к своей матери и ее родственникам-женщинам. Следующий шаг - определение уровня активности фактора свертываемости F VIII и антигена фактора фон Виллебранд, если возможно носительство гемофилии А, и уровня активности фактора свертываемости F IX, если возможна гемофилия В. В связи с тем, что существует естественная вариативность, рекомендуется проводить анализ крови отдельного пациента не менее трех раз.

Данный анализ позволяет, примерно, в 80% случаев выявлять носителя гемофилии А и в 50% случаев - носителя гемофилии В.

В случае, если определен нормальный уровень активности факторов свертываемости F VIII и F IX, это не является достоверным доказательством того, что женщина не несет ген, вызывающий заболевание гемофилией.

Третьим, и наиболее точным шагом в процессе выявления носителя гемофидии является анализ ДНК, который также наиболее важен и при пренатальной диагностике.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА ПОЛИМОРФИЗМА В ДИАГНОСТИКЕ

Обычно при выявлении носителя гемофилии методом анализа ДНК и в пренатальной диагностике используется методика изучения наследования полиморфизма ДНК или в пределах гена F VIII или F IX (интрагенная) или в тесной связи с данными факторами (экстрагенная). Подобного рода полиморфизмы (или полиморфизм длины ограниченного фрагмента (RFLP), или непостоянное число тандемных дупликаций (VNTR)) ведут к тому, что при использовании методики интрагенного полиморфизма в работе с семьей в 95% случаях это будет информативно и можно ожидать более 99% степени достоверности. В тех же случаях, когда имеет смысл использовать только экстрагенную методику, степень достоверности снижается до 95%. Данная информация является очень важным компонентом в пренатальной диагностике. На десятой неделе беременности или позднее, можно экстрагировать ДНК плода из ворсин хориона для анализа на наличие соответствующего информативного полиморфного маркера, который предварительно выявляется у матери. Выявление носителя гемофилии методом семейного исследования требует проведения анализа ДНК нескольких ближайших родственников, включая больного гемофилией, а также родителей предполагаемого носителя. Для полноты анализа, а также для идентификации или исключения других носителей предпочтительно привлечь к процедуре, как можно больше родственников.

ВЫЯВЛЕНИЕ СПЕЦИФИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ ГЕНА
(например, делеция, точечная, инсерционная мутации или инверсия)

Данные специфические нарушения гена все чаще идентифицируются, когда используется технология, основанная на усилении специфических последовательностей оснований в ДНК с помощью т.н. Южного метода постановки клякс или полимерной цепочной реакции (PCR) c целью выделения на анализ достаточного количества. Данные методы применяются только в специализированных центрах и требуют высокой подготовки персонала. Вероятно, что дальнейшие разработки в данной области приведут к значительному упрощению этих процедур, что сделает их более приемлемыми для рутинного генетического исследования. Одной из наиболее важных разработок за последнее время, которое позволяет идентифицировать аномальный ген у почти 50% испытуемых больных гемофилией А, протестированных Южным методом клякс, включает идентификацию инверсии в части Х-хромосомы. Инверсия вызывает разделение гена F VIII на две отдельные части и последующую его неспособность функционировать нормально.

ПРЕИМУЩЕСТВА АНАЛИЗА ДНК

Как в случае выявления повреждений гена, так и при анализе полиморфизма, требуется образец ДНК, которая обычно извлекается из образца крови полного химического состава (требуются белые кровяные тельца). Преимущество анализа ДНК перед анализом, выявляющим уровень активности факторов свертываемости крови, заключается в том, что он более точен при выявлении статуса носителя гемофилии и в пренатальной диагностике, и в том, что ДНК стабильна в замороженном состоянии (если, например, кровь не фракционирована). Образцы крови могут быть легко транспортированы и проанализированы даже после нескольких лет хранения. Особенно важно собирать как можно больше образцов крови больных гемофилией (и соответствующих членов их семей) и организовывать их хранение для научных исследований в будущем. В Приложении к изданию можно найти рекомендации Всемирной федерации гемофилии по сбору и хранению образцов ДНК.

ПРОФИЛАКТИКА ГЕМОФИЛИИ

Избежать рождения ребенка больного гемофилией возможно только при условии, что будут проведены достоверное выявление носителей гемофилии и консультации по вопросам пренатальной диагностики. Если женщина раньше обратится за консультацией относительно возможности материнства для нее или по поводу необходимости прерывать беременность, это принесет ей меньше эмоциональных разрушений. Рекомендуется также проводить генетические исследования со всеми членами семьи, как только гемофилия диагностирована у одного из ее членов. Предпочтительно сообщать детям об их статусе носителя гемофилии в том возрасте, когда они в полной мере готовы это осознать. Обычно это становится возможным в возрасте 12 лет, однако, очевидно, что иногда становится необходимым предоставить ребенку информацию и в более раннем возрасте, если уровень активности факторов F VIII или F IX настолько низки, что необходимо регулярное лечение.

Необходимо помнить, что в процессе анализа не только выявляется носитель гемофилий, но и может быть получен результат о том, что испытуемый не является таковым.

Очень важно обеспечивать консультирование по вопросу о носителе гемофилии таким образом, чтобы при любом своем решении женщина не испытывала чувства вины за свой выбор. При обсуждении аспектов генетики крайне значимо не обходить вниманием самих больных гемофилией. Идеально, если существует специалист по генетическому консультированию, обладающий специальным знанием о гемофилии, однако во многих странах эту работу выполняет медицинский персонал. Кто бы ни выполнял работу по генетическому консультированию, данный специалист должен помнить, что ни один тест не является окончательно достоверным и возможному носителю гемофилии иногда можно сообщать лишь о вероятности риска, а не о точном диагнозе того, что женщина является носителем гемофилии. Выбор для носителей гемофилии и их партнеров может заключаться в следующем: они могут принять решение - не иметь ребенка или усыновить чужих детей, провести преимплантационную диагностику, как часть оплодотворения "ин витро", или пренатальную диагностику, в том числе, родить сына больного гемофилией или дочь-носителя гемофилии. Если будет выбрана диагностика, то при этом на 10 неделе беременности или позднее будет сделан генетический анализ хориальных ворсин, на 14-15 неделе - пункция плодного пузыря для определения пола плода и на 18 неделе анализ крови плода для определения уровня факторов свертываемости крови. Необходимо, чтобы данные тесты проводились в специализированных учреждениях.

Даже если планирование семьи будет построено достаточно эффективно, рождение больных гемофилией в любом случае невозможно спрогнозировать абсолютно, так как 20-30% случаев рождения таких больных относятся к семьям, которые не были зарегистрированы в группе риска, и гипотетически являются результатом новых мутаций.

СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЕМОФИЛИЕЙ

Клиническая картина данного заболевания заметно различается от семьи к семье, однако, в пределах одной семьи больные гемофилией члены, в основном, имеют один и тот же уровень активности факторов свертываемости крови F VIII или F IX.

Нормальный уровень активности фактора варьируется в пределах 50-150%, однако, у пациентов, у которых данный показатель составляет 30%, редко имеют значительные кровотечения, и обнаруживают свое заболевание только тогда, когда подвергаются серьезной операции или травме.

Таблица 1 КЛАССИФИКАЦИЯ ТИПОВ ГЕМОФИЛИИ

Длительные или повторяющиеся кровотечения могут возникать в одном или более местах одновременно после травмы, которая на столько незначительна, что кровотечение, таким образом, оказывается спонтанным. Кровотечение, в основном, внутреннее, которое ведет к кровоизлияниям в сустав (гемартрозам), в мышечную ткань или любую другую мягкую ткань (гематома), другие органы или в области ЦНС (Таблица 1 и 2).

Таблица 2. Возможные места кровоизлияний

Таблица 3. Распространенность кровоизлияний в зависимости от сустава

Частоту случаев кровотечений можно отметить у ребенка еще в раннем возрасте, например, после процедуры обрезания. Часто образуются синяки с припухлостью вокруг них. Частота их образования и интенсивность могут вызывать подозрение о том, что ребенка избивают. Заметные опухоли и нежелание ребенка пользоваться рукой или ногой свидетельствуют в раннем возрасте о том, что есть кровотечение в мышечной ткани или в суставе. Кровотечения изо рта или в области языка часто имеют место в данном возрасте и связаны, в основном, с падениями.

Повторные кровотечения в суставах, которые не лечатся или лечатся неадекватно, могут привести к ранней инвалидности, как следствие поражения синовиальной оболочки и поверхностных покровов сустава. Данные нарушения могут привести и к гипотрофии мышечных тканей, слабость которых, в свою очередь, становится одной из причин повторных кровотечений. Если в суставе отмечаются повторные кровотечения, то его называют "сустав- мишень".

Случаются также кровотечения из носа, желудочные, внутри ротовой полости, гематурия, которые могут быть достаточно продолжительными. В подобных случаях необходимо сразу же исключить местные причины кровотечения. В прошлом были распространены интракраниальные кровотечения и в области ЦНС, которые часто имели фатальный исход, однако, их частота снизилась, как результат ранней терапии всех повреждений в области головы. Кровоизлияния в области шеи и за брюшиной так же составляют потенциальную угрозу жизни.

Кровотечения происходят в результате травмы, а также после хирургического вмешательства, удаления зубов или внутримышечных инъекций. Иммунизацию предпочтительно проводить подкожно, принимая особые меры предосторожности, используя тонкие иглы и обеспечивая местное давление в течение пяти минут после инъекции.

Гемофилия средней тяжести (> 1 - 5 %)

Интенсивность кровотечений такая же, как при тяжелой форме гемофилии, только частота значительно снижена и явно соотносится с травмами. При средней тяжести гемофилии уменьшается вероятность получения инвалидности. Случаются также интенсивные кровотечения после всех форм хирургического вмешательства и удаления зубов. Медицинские препараты рекомендуется вводить данным больным перорально, ректально или внутривенно, но не внутримышечно.

Слабая форма гемофилии (>5 - 30 %)

Многие люди, со слабой формой гемофилии узнают о данном диагнозе в более поздний период жизни, если в результате хирургического вмешательства, удаления зуба или травмы начинается необычно сильное кровотечение. У этих людей также случаются кровоизлияния в мышечные ткани или сустав после значительного травмирования.

Детей, страдающих гемофилией необходимо поощрять вести обычный образ жизни, однако, они и их родители обязательно должны знать о потенциально опасных последствиях травм для них.

ДИАГНОСТИКА

Первым шагом в диагностике рекомендуется сбор подробной истории пациента и его семьи, сопровождаемый особыми вопросами о склонности к образованию кровоподтеков (как поверхностных, так и глубоких), кровотечениях после обрезания, удаления зубов или тонзиллэктомии, а также о частоте кровотечений у близких родственников. У любого человека с продолжительными или необъяснимыми кровотечениями необходимо прогнозировать вероятность гемофилии и проводить соответствующие тесты и анализы.

Вторым шагом необходимо провести тест на гемостаз: продолжительность кровотечения по времени АРРТ - время активированного частичного тромбопластин, время образования протромбина (РТ), Время кровотечения обычно отмечается "в норме", т.к. при гемофилии функции тромбоцитов не нарушены. В зависимости от сензитивности теста этап АРРТ, который достаточно прост, необходимо продлить, если выявлены уровни факторов свертываемости крови менее 30%. Как бы там ни было, у некоторых больных, страдающих слабой формой гемофилии, результаты скринингового теста могут оказаться в норме. Если АРРТ выявляет некоторые аномалии или в истории семьи пациента отмечены нарушения крови, тогда необходимо провести анализ уровня активности факторов свертываемости крови, для которого, вероятно, пациента необходимо будет послать в специализированный центр. Необходимо помнить, что диагноз слабой формы гемофилии может быть затруднен, в случае, если человек был подвергнут операции, так как уровень F VIII поднимается в ответ на ситуацию стресса, тогда факторный анализ необходимо повторить позднее еще раз.

При первоначальном обследовании пациента и во время дальнейших регулярных консультаций необходимо брать образцы его крови

для анализа на наличие ингибиторов факторов свертываемости крови, вирусов гепатита и ВИЧ-инфекции. У больных гемофилией А слабой и средней формы (дефицит фактора F VIII) необходимо проверить реакцию на применение DDAVP (десмопрессин, минирин), т.к. данный фармацевтический препарат может позволить избежать применение продуктов крови (см. раздел "Терапия").

Что необходимо учитывать при кровотечениях

Больной тяжелой формой гемофилии обычно легко может определить наличие кровотечения по характеру боли, которую он испытывает. Часто пациент чувствует боль до того, как появляется припухлость, потеря подвижности сустава или другие очевидные симптомы. Врач и медсестра должны быть особенно внимательны к жалобам пациента и сразу приступать к терапии, не дожидаясь, когда проявятся видимые симптомы. Кровотечение может проявиться в любой время без заметных причин, и лечение следует начать, как можно быстрее при:

В большинстве случаев лечение заключается в переливании препарата содержащего недостающий фактор для повышения его уровня в крови. Можно также предпринять дополнительные меры - покой, холод, наложение шины, местное или системное применение антифибринолитичеких препаратов, далее - физиотерапевтическое воздействие до полного выздоровления. Дополнительные дозы продуктов крови могут быть применены для обеспечения восстановления подвижности, в случае кровотечений в суставе и мышцах, чтобы реабилитация проходила успешно без дополнительных кровоизлияний и снижалась вероятность возникновения долговременных осложнений, которые включают хронический синовит, артрит, образование кисты костной ткани и различных контрактур.

ЕСЛИ ЕСТЬ ПРОГНОЗ КРОВОТЕЧЕНИЯ, НАЧИНАЙТЕ ЛЕЧЕНИЕ!

ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения гемофилии А можно использовать свежую или замороженную плазму, однако сложно поднять уровень фактора F VIII больше, чем 20 -25%, т.к. для этого требуется большой объем препарата. Открытие в 1964 году богатого фактором F VIII криопреципитатом обеспечило возможность достигать удовлетворительного гемостатического уровня F VIII и его можно считать стартовым моментом для последующего процесса создания многих концентратов факторов свертываемости крови. Хотя криопреципитат возможно делать на базе переливания крови при клинике, его приготовление требует сбор крови в систем состоящей из множества пластиковых пакетов, а также наличие центрифуги, позволяющей замораживать продукцию. Каждый пакет содержит около 80 единиц F VIII, и одному взрослому для лечения понадобиться 8 - 16 пакетиков. Необходимо хранить криопреципитат в условиях глубокой заморозки (ниже 25 град мороза), чтобы поддерживать активность F VIII. Данные условия не позволяют использовать крио для домашнего лечения, если нет агрегата, позволяющего соответствующую заморозку. Наличие лиофилизованных (сухой заморозки) плазмы и криопреципитата может облегчить организацию домашнего лечения, т.к. может храниться в обычном бытовом холодильнике.

В связи с тем, что данные продукты крови не проходят вирусную инактивацию, очень важно, чтобы доноры были тщательно отобраны через анкетирование и собеседование и индивидуально прошли тесты на вирусы гепатита и ВИЧ-инфекции.

При слабой форме гемофилии первым средством для лечения должен стать DDVAP. Этот аналог вазопрессина освобождает факторы F VIII и фон Вилебранда из мест их хранения в организме (эндотелиальных клеток и тромбоцитов), что повышает уровень F VIII и способствовать достижению гемостатического уровня. В данном случае имеет значение даже повышение уровня фактора в 3 - 4 раза. Препарат вводится внутривенно, подкожно или интраназально в виде спрея и дает немного побочных эффектов, из которых самыми распространенными являются головная боль и покраснение лица. При этом необходимо избегать чрезмерного потребления жидкости, так как это может вызвать гипернатремию; DDAP может быть использован для лечения кровотечений после травм и для повышения уровня фактора в крови перед удалением зубов и оперативным вмешательством. Гемостатического эффекта невозможно достичь, если самый высокий уровень содержания в крови фактора F VIII ниже 10%, таким образом, DDVAP бесполезно использовать при тяжелой форме гемофилии, и его действие ограничено при гемофилии средней тяжести.

Заместительная терапия фактором при гемофилии В может осуществляться свежей или замороженной плазмой, однако невозможность использовать необходимые объемы вещества препятствует достижению удовлетворительного уровня фактора в крови.

Дальнейшее развитие методов лечения гемофилии А и В привело к разработке концентратов факторов F VIII и F IX. Первые концентраты F IX часто известны под названием концентраты протромбинового комплекс РСС, т.к. они содержат другие факторы свертываемости крови зависимые от витамина К (FII, FVII, FX). Концентраты РСС известны как тромбогенные, особенно, если используются для лечения пациентов иммобилизованных после обширной операции. Далее последовали разработки чистого концентрата фактора F IX.

Сухие препараты, сохраняемые на холоде очень легки в использовании, так как их необходимо гораздо меньше по объему на вес тела, известна активность фактора, и их действие стабильно при комнатной температуре. Концентраты производят либо из плазмы, которая получена из пула крови нескольких тысяч человек, путем различных процедур фракционирования или по технологии ДНК. Цель процесса - получить стерильный препарат высокой очистки.

Концентраты могут и должны быть подвергнуты обработке методами подавления вирусной активности, чтобы достигать высокой степени стерильности. Те методы, которые используют в настоящее время, включают нагревание (например, материал сухой заморозки нагревается до 80 град.С в течение 72 часов), солвентно-детергентную обработку, очищающую хроматографическую сепарацию и ультрафильтрацию. Несмотря на такие меры, ни один препарат, производимый из крови, не имеет полностью гарантированную безопасность. Данное утверждение также применимо к имеющимся в настоящее время препаратам фактора F VIII ДНК, так как они содержат в качестве стабилизатора человеческий альбумин.

ДОЗИРОВКА

Адекватная дозировка зависит от объема плазмы, уровня фактора в крови на момент лечения, активности используемого препарата и степени восстановления его активности при подготовке к введению.

У введенного фактора F VIII метаболический период полураспада составляет 8-12 часов и фактор в основном остается в интраваскулярной области, в то время как у F IX период полураспада составляет 16-32 часов, однако только половина массы F IX задерживается в области сосудов. Таким образом, необходимо вводить дозу почти в два раза большую для того, чтобы достигать необходимого эффекта. Полураспад фактора определяет частоту лечения. F VIII, вероятно, необходимо вводить каждые 8-12 часов, а F IX можно вводить один раз в сутки для поддержания нормального уровня. Важно помнить, что во время кровотечения (и тогда, когда оно возникает в результате операции) фаза уравновешивания для каждого фактора свертываемости короче, чем обычно, та как в процессе свертывания факторы истощаются.

Дозировка F VIII и F IX сильно отличается в зависимости от того, лечение или профилактика какого кровоизлияния проводится, и предлагаемая дозировка, выраженная в единицах на килограмм веса тела, а также уровень фактора, который желательно достигнуть (выражен в процентах) в различных клинических ситуациях, даны в Таблице 4.

В среднем, единица F VIII на килограмм веса повышает уровень данного фактора в крови на 1,5%, а одна единица F IX повышает уровень этого фактора в крови на 0,9%.

Единица активности концентрированных факторов F VIII/ F IX равна активности 1 мл обычной плазмы и эквивалентна 100% активности. В общем, дозы фактора F IX должны быть больше, чем фактора F VIII в аналогичных клинических ситуациях (см.текст).

Доза, выбираемая для того или иного случая кровоизлияния, должна быть такой, чтобы оказывать незамедлительное действие в подобных случаях, как в соответствии с мнением врача, так и в соответствии с ощущениями пациента. Таким образом, дозировка будет меняться от одного пациента к другому, а также в зависимости от состояния сустава и степени тяжести кровоизлияния. Дозы ниже рекомендуемых могут быть эффективны только в том случае, если применяются на самых ранних сроках.

Таблица 4. Достаточный гемостатический уровень F VIII и F IX в различных клинических ситуациях и дозировка концентратов F VIII и F IX.

Лечение, вероятно, может также понадобиться для восстановления подвижности после кровотечений в суставе или мышце, чтобы процесс их реабилитации продвигался без повторных кровоизлияний.

При увеличении дозировки РСС, например, если это необходимо при оперативном вмешательстве, повышается риск тромбоза. Безопаснее, возможно, введение препарата меньшими дозами несколько раз в день. Антифибринолитическую терапию (Циклокапрон, Амикар) не следует проводить совместно с лечением РСС.

Ингбиторы образуются у 30% больных тяжелой формы гемофилии А и у меньшего числа больных гемофилией В. В ответ на терапию у разных больных выявляются отличающиеся уровни ингибиторов. Пациентов с низким уровнем ингибиторов можно лечить с большей, чем обычно рекомендуемая, дозой факторов.

Больные с высоким уровнем ингибитора фактора F VIII очень тяжело поддаются лечению, однако могут реагировать на введение РСС и "активированный" концентрат фактора F IX, препарат, полученный из крови животных (свиной фактор F VIII) и другие активированные препараты (rVIIa).

Профилактическая (поддерживающая) терапия, проводимая на регулярной основе для избежания кровотечений, используется в некоторых странах, особенно для детей и подростков. Краткосрочная профилактика на основе регулярного введения препаратов, например, три раза в неделю в течение нескольких недель, часто используется для предотвращения повторного кровотечения в "сустав-мишень", особенно в период активной реабилитации, а также распространена при лечении хронического синовита, которому часто подвержены локти, колени и голеностопные суставы. Разовая профилактика может быть также полезна накануне единичного стрессового события, например, экзамен, путешествие или тренировка с необычной нагрузкой.

Перед оперативным вмешательством требуется тщательная подготовка, которая должна проводиться только в условиях больницы, где персонал имеет опыт безопасного осуществления процедур для больных гемофилией.

Перед операцией необходимо провести анализ на наличие у пациента ингибиторов. Чтобы оказывать помощь больному гемофилией во время операции и в пост операционный период необходимо значительное количество фактора. Уровень фактора необходимо будет поднимать более, чем до 60% и поддерживать достигнутый уровень, по крайней мере, в течение недели сразу после операции и на чуть более низком уровне до тех пор пока не наступит полное выздоровление. Дважды в день (для F VIII) и раз в день (для F IX) будет необходимо делать инъекции в период сразу же после операции. Для эффективной работы необходима лаборатория и соответствующий персонал для наблюдения за сдвигами в уровне фактора. При оперативном вмешательстве пациентам с легкой формой гемофилии требуется столько же заботы и внимания, сколько этого необходимо в случае с тяжелой гемофилией, помня, что любое осложнение обычно требует дополнительного лечения.

Антифибринолитические препараты, которые действуют, предотвращая естественное разрушение сформировавшихся сгустков крови, могут быть эффективным дополнением к заместительной терапии после удаления зубов, а также при открытых ранах и меноррагии. Основной побочный эффект - тошнота. Два наиболее широко известных препарата - Amicar (эпсилоновая аминокапроновая кислота) и Циклокапрон (транэкземиновая кислота). Данные препараты не следует использовать одновременно с РСС, так как повышается риск тромбоэмболии.

Аспирин и аспириносодержащие препараты необходимо избегать, так как они имеют неблагоприятное влияние на тромбоциты. Другие препараты, которые известны своими побочными эффектами на тромбоциты, также следует использовать с большой осторожностью. Для лечения хронической боли возможно использовать нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIA), однако их необходимо принимать только после еды и применение следует прекращать, если появляются симптомы дискомфорта в эпигастральной области или кровоизлияний в желудочно-кишечном тракте.

Адекватное лечение позволяет больным даже гемофилией тяжелой степени проживать среднюю по продолжительности жизнь и быть способным полностью выполнять свою функцию в социуме.

В заключении, необходимо отметить, что краеугольным камнем лечения гемофилии является адекватные поставки безопасных и эффективных препаратов, которые необходимо вводить, как можно раньше, в случае кровоизлияний.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

Основные осложнения при лечении гемофилии относят к заражению вирусами, содержащимися в крови, и появлению ингибиторов.

Вирусы
Гепатит

У современных поколений заболевания печени встречаются довольно часто, и они могут быть вызваны вирусом гепатита В (HBV) с трехгранной поверхностью или без нее, вирус гепатита С (НСV), или вирусы гепатитов не-А и не-В. Осложнения варьируются от простых биохимических изменений до цирроза и гепатомы. Гепатит В за последнее время практически ликвидирован во многих странах путем выявления доноров крови с позитивным результатом тестов на антигены гепатита В и посредством иммунизации. Применение анализа на выявление гепатита С должно в дальнейшем сократить частоту заболеваний гепатитами не-А и не-В. Целью текущих процедур по ослаблению вирулентности микроорганизмов является полное исключение возможности передачи всех вирусов гепатита, а также более лабильного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который вызывает заболевание СПИДом. Тщательный анализ истории болезней донора, лабораторный скрининг и привлечение хорошо известных постоянных доноров значительно сократили риск применения плазмы и криопреципитата. Усовершенствованная вирус-инактивация, процедуры по очистке препаратов и разработка рекомбинантных факторов сделали концентраты гораздо более безопасными. Вакцинация против гепатита В настоятельно рекомендуется всем больным гемофилией и членам их семей, если они еще не проходили вакцинацию. В настоящее время рекомендуется и вакцинация против гепатита А, так как отмечено, что передача данного вируса ассоциируется с переливанием концентратов факторов свертываемости крови.

ВИЧ-инфекция и СПИД

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) был передан многим больным гемофилией во время переливания препаратов крови до того, как были разработаны тесты для доноров и технологии по вирусной очистке. Статистика заражения отмечает до 10% в европейских странах и до 70% больных тяжелой формой гемофилии в США, которые принимали курсы лечения до 1984 года. С 1991 года не было выявлено ни одного случая сероконверсии к антителам ВИЧ у пациентов, которые подвергаются лечению с 1987 года только препаратами, произведенными из плазмы тщательно проверенной на наличие вирусов донорской крови.

В настоящее время идентификация ВИЧ-инфекции проводится путем выявления антител и у доноров, и у реципиентов, хотя разработаны и другие более сензитивные контрольные системы.

Сбор и хранение серийных образцов плазмы ото всех людей, проходивших лечение, является очень важным моментом в процессе определения статуса, а также для будущих сравнительных исследований инфекционного материала.

Если выявляется пациент с антителами ВИЧ-инфекции, рекомендуется проводить регулярные обследования раз в 3-6 месяцев, в зависимости от клинических показателей.

Необходимо предотвращать передачу вируса другим людям и тем, кто сексуально активен, следует дать соответствующие инструкции. Возможно, необходимо будет работать с культурными установками относительно использования презервативов. Требуется тщательный контроль использования одноразовых составляющих аппаратуры для внутривенного введения препаратов и инструктирование больных о необходимости избегать раны иглой. Использованные иглы необходимо размещать в соответствующие контейнеры и более не использовать, а если во время переливания проливается кровь, ее лучше всего обработать домашними средствами, содержащими хлор. Требуется строго соблюдать общеизвестные меры защиты, включая использование перчаток, когда происходит истекание любой жидкости из тела носителя ВИЧ.

Очень важно, чтобы среди персонала нашлись сочувствующие и понимающие сотрудники, способные обеспечить поддержку, обсуждение ежедневно возникающих проблем и снизить остроту чувства одиночества и изолированности, которые могут развиваться у больных ВИЧ-инфекцией и членов их семей. Кровоизлияния в сустав и другие виды кровотечений нужно продолжать лечить препаратами крови так же, как в случае с ВИЧ отрицательными больными гемофилией. Если стандартное лечение не дает какого-либо результата при лечении гемартрозов, необходимо предположить вероятность септического артрита. Перед инвазивными диагностическими процедурами, следует проводить профилактическое лечение концентратами факторов или DDAVP. Координацию врачебных мер требуется проводить под контролем персонала Центра по лечению гемофилии.

Детям необходимо проводить вакцинацию в соответствии со стандартной схемой, исключая БЦЖ. Лечение иммуноглобулином возможно в тех случаях, когда отмечено инфицирование ребенка такими заболеваниями, как ветряная оспа и корь.

Серия анализов по выявлению уровня лимфоцитов CD4 (Т4) рекомендуется проводить для определения сроков начала антивирусной терапии. Необходима также профилактика пневмоцистной пневмонии. Медицинскому персоналу необходимо проявлять особое внимание к неспецифическим симптомам (например, слабость, потеря веса), прямым нарушениям работы нервной системы (деменция, периферическая невропатия) опухолям (особенно лимфоузлов), а также условно-патогенным инфекциям (опоясывающий лишай у детей; ротовой, диссеминированный и оезофагиал кандидоз, разновидности туберкулеза и другие бактериальные инфекции; Пневмоцистная каринии пневмония; криптокок и токсоплазмоз центральной нервной системы; инфекция цитомегаловируса, криптоспоридиоз кишечника). Лечение данных заболеваний, сопровождающих ВИЧ-инфекцию, необходимо выполнять при консультации других соответствующих специалистов, включая врачей-инфекционистов, а пациенты должны иметь возможность лечиться наилучшим препаратом зидовудином (AZT) и др., а также наилучшими препаратами для лечения опухолей, условно-патогенных инфекций и других осложнений при ВИЧ-инфекции. Два осложнения имеют особое значение при заболевании гемофилией - высокая частота заболевания септическим артритом и остеомиелитом, а также дополнительный риск кровотечений, так как ВИЧ-инфекция вызывает тромбоцитопению. Клиническое течение, включая реакцию на антивирусные препараты, такое же, как и у других групп населения, зараженных ВИЧ-инфекцией.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ДЛЯ ПЕРСОНАЛА

Риск инфицирования ВИЧ и другими вирусами, содержащимися в крови, на рабочем месте очень низок. Однако, весь персонал и родственники, которые имеют дело с кровью и препаратами крови и обеспечивают уход за больным должны соблюдать правила безопасности. Это включает использование перчаток и защитной одежды, когда это необходимо. Ранения иглой имеют самый высокий риск заражения (около 0,4%), и иглы необходимо держать с особой предосторожностью: их не следует сгибать, повторно пытаться надеть на них колпачок, не снимать колпачок до тех пор, пока в этом не будет необходимости. В рамках больницы следует организовать обучающие программы для персонала по мерам предосторожности, и обеспечить персонал необходимыми защитными средствами. Тем, кто работает с больными гемофилией необходимо пройти вакцинацию от гепатита А и В, если они еще ее не проходили.

ИНГИБИТОРЫ (АНТИТЕЛА)

Специфические ингибиторы развиваются у почти 30% всех больных тяжелой формой недостаточности F VIII и у 2-3% страдающих тяжелой формой недостаточности F IX. Ингибиторы представляют собой антитела, которые разрушают вводимые в концентратах F VIII и F IX, что значительно затрудняет лечение. Ингибиторы могут развиться у больного гемофилией в любом возрасте, и должны быть особым образом выявлены, если стандартная терапия не дает результатов, а также их уровень необходимо контролировать перед каждой операцией, включая удаление зубов. У больных гемофилией с ингибиторной формой не выявлено склонности к кровотечениям больше, чем у остальных, однако лечение представляет больше трудностей (см. также раздел "Лечение"). Недавно был разработан подход, который помогает индуцировать толерантность к F VIII, - при этом часто ежедневно вводится F VIII иногда в сочетании с иммунодепрессантами. Успешность подобного лечения достигается после нескольких недель или даже месяцев.

ТРОМБОЗ

Данное явление было описано у больных после использования больших доз концентратов фактора F IX (РСС), например, при оперативном вмешательстве или у тех, кто страдает заболеваниями печени. Антифибринолитическая терапия противопоказана, если используются препараты фактора IX. В настоящее время еще рано говорить о вероятности развития тромбоэмболии у больных, которых будут лечить более очищенными препаратами фактора IX.

ДРУГИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Аллергическая реакция любой степени тяжести может проявляться после любого введенного препарата, однако, это более характерно в ситуации после введения плазмы или криопреципитата. Антигистаминные средства можно давать в профилактических целях, в тяжелых случаях можно рекомендовать адреналин и стероиды. При использовании плазмы возможна передозировка, введение препарата в больших количествах может вызывать гемолиз у больных с группой крови А или В. В этом случае при замещении эритроцитов необходимо использовать в переливании кровь группы О.

ОБЩИЙ УХОД ЗА БОЛЬНЫМ ГЕМОФИЛИЕЙ

Оптимальная помощь при заболевании гемофилией может быть обеспечена лишь при полидисциплинарном подходе, включающем самовведение препаратов под руководством персонала и лечение на дому. Всесторонняя централизованная помощь обеспечивает больным с редким заболеванием лечение специально подготовленными экспертами в данной области, которые оказывают наиболее эффективную для данной категории больных помощь. Такой подход позволяет решить многие проблемы на базе амбулаторного лечения, что сокращает стоимость лечения гемофилии, помогает интегрировать больных гемофилией в общество полноценными функциональными членами.

Персонал всесторонней помощи больным гемофилией обычно включает педиатра или терапевта, гематолога, медсестру, хирурга-ортопеда, зубного врача, физиотерапевта и социального работника. Медсестра вместе с заведующим центром занимается приемом сообщений по телефону, ежедневными организационными проблемами, курирует больных, получающих лечение на дому и отвечает за образовательные программы для пациентов, родителей и медицинского персонала по улучшению помощи больным гемофилией.

В идеале, центр лечения гемофилии необходимо размещать в рамка

• посмотрело: 50 432

– наследственная патология системы гемостаза, в основе которой лежит снижение или нарушение синтеза VIII, IX или XI факторов свертывания крови. Специфическим проявлением гемофилии служит склонность больного к различным кровотечениям: гемартрозам, внутримышечным и забрюшинным гематомам, гематурии, желудочно-кишечным кровотечениям, длительным кровотечениям при операциях и травмах и др. В диагностике гемофилии первостепенное значение имеет генетическое консультирование, определение уровня активности факторов свертываемости, ДНК-исследование, анализ коагулограммы. Лечение гемофилии предполагает проведение заместительной терапии: трансфузии гемоконцентратов с факторами свертывания VIII или IX, свежезамороженной плазмы, антигемофильного глобулина и др.

Общие сведения

Гемофилия – заболевание из группы наследственных коагулопатий, обусловленное дефицитом факторов свертывания плазмы крови и характеризующееся повышенной склонностью к геморрагиям. Распространенность гемофилии А и В составляет 1 случай на 10000-50000 представителей мужского пола. Чаще всего дебют заболевания приходится на ранний детский возраст, поэтому гемофилия у ребенка является актуальной проблемой педиатрии и детской гематологии. Кроме гемофилии, у детей встречаются и другие наследственные геморрагические диатезы : геморрагическая телеангиэктазия, тромбоцитопатия , болезнь Гланцмана т. п.

Причины гемофилии

Гены, обусловливающие развитие гемофилии, сцеплены с половой Х-хромосомой, поэтому заболевание наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственной гемофилией болеют практически исключительно лица мужского пола. Женщины являются проводниками (кондукторами, носителями) гена гемофилии, передающими заболевание части своих сыновей.

У здорового мужчины и женщины-кондуктора с одинаковой вероятностью могут родиться как больные, так и здоровые сыновья. От брака мужчины, больного гемофилией со здоровой женщиной рождаются здоровые сыновья или дочери-кондукторы. Описаны единичные случаи гемофилии у девочек, рожденных от матери-носителя и больного гемофилией отца.

Врожденная гемофилия встречается почти у 70 % пациентов. В этом случае наследуется форма и тяжесть гемофилии. Около 30% наблюдений приходится на спорадические формы гемофилии, связанные с мутацией в локусе, кодирующем синтез плазменных факторов свертывания крови на Х-хромосоме. В дальнейшем такая спонтанная форма гемофилии становится наследственной.

Свертываемость крови, или гемостаз, служит важнейшей защитной реакцией организма. Активизация системы гемостаза происходит в случае повреждения сосудов и начала кровотечения. Свертываемость крови обеспечивается тромбоцитами и особыми веществами – плазменными факторами. При дефиците того или иного фактора свертывания своевременный и адекватный гемостаз становится невозможным. При гемофилии в связи с дефицитом VIII, IX или других факторов нарушается первая фаза свертывания крови - образование тромбопластина. При этом увеличивается время свертывания крови; иногда кровотечение не останавливается в течение нескольких часов.

Классификация гемофилии

В зависимости от дефицита того или иного фактора свертываемости крови, различают гемофилию А (классическую), В (болезнь Кристмаса), С и др.

• Классическая гемофилия составляет подавляющее большинство (около 85%) случаев синдрома и связана с дефицитом VIII фактора свертывания (антигемофильного глобулина), приводящим к нарушению образование активной тромбокиназы.
• При гемофилии В , составляющей 13% случаев заболевания, имеет место недостаток IX фактора (плазменного компонента тромбопластина, фактора Кристмаса), также участвующего в образовании активной тромбокиназы в I фазе свертывания крови.
• встречается с частотой 1-2% и обусловлена недостаточностью XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина). На остальные разновидности гемофилии приходится менее 0,5% случаев; при этом может отмечаться дефицит различных плазменных факторов: V (парагемофилия), VII (гипопроконвертинемия), Х (болезнь Стюарта – Прауэр) и др.

Тяжесть клинического течения гемофилии зависит от степени недостаточности коагуляционной активности плазменных факторов свертывания крови.

• При гемофилии тяжелой степени уровень недостающего фактора составляет до 1%, что сопровождается развитием тяжелого геморрагического синдрома уже в раннем детском возрасте. У ребенка с тяжелой гемофилией возникают частые спонтанные и посттравматические кровоизлияния в мышцы, суставы, внутренние органы. Сразу после рождения ребенка могут обнаруживаться кефалогематомы, длительные кровотечения из пуповинного отростка, мелена; позднее - продолжительные кровотечения, связанные с прорезыванием и сменой молочных зубов.
• При среднетяжелой степени гемофилии у ребенка уровень плазменного фактора составляет 1-5%. Заболевание развивается в дошкольном возрасте; геморрагический синдром выражен умеренно, отмечаются кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия. Обострения случаются 2-3 раза в год.
• Легкая форма гемофилии характеризуется уровнем фактора выше 5%. Дебют заболевания возникает в школьном возрасте, часто в связи с травмами или операциями. Кровотечения более редкие и менее интенсивные.

Симптомы гемофилии

У новорожденных детей признаками гемофилии могут служить длительное кровотечение из культи пуповины, подкожные гематомы , кефалогематомы . Кровотечения у детей первого года жизни могут быть связаны с прорезыванием зубов , оперативными вмешательствами (инцизией уздечки языка , циркумцизио). Острые края молочных зубов могут стать причиной прикусывания языка, губ, щек и кровотечений из слизистых оболочек полости рта. Однако в грудном возрасте гемофилия дебютирует редко в связи с тем, что материнском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы.

Вероятность посттравматических кровотечений значительно возрастает, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Для детей после года характерны носовые кровотечения , подкожные и межмышечные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы. Обострения геморрагического диатеза случаются после перенесенных инфекций (ОРВИ , ветрянки , краснухи , кори , гриппа и др.) вследствие нарушения проницаемости сосудов. В этом случае нередко возникают самопроизвольные диапедезные геморрагии. Ввиду постоянных и длительных кровотечений у детей с гемофилией имеется анемия различной степени выраженности.

По степени убывания частоты кровоизлияния при гемофилии распределяются следующим образом: гемартрозы (70-80%), гематомы (10-20%), гематурия (14-20%), желудочно-кишечные кровотечения (8%), кровоизлияния в ЦНС (5%).

Гемартрозы являются наиболее частым и специфическим проявлением гемофилии. Первые внутрисуставные кровоизлияния у детей с гемофилией случаются в возрасте 1-8 лет после ушибов, травм или спонтанно. При гемартрозе выражен болевой синдром, отмечается увеличение сустава в объеме, гиперемия и гипертермия кожи над ним. Рецидивирующие гемартрозы приводят к развитию хронического синовита , деформирующего остеоартроза и контрактур. Деформирующий остеоартроз приводит к нарушению динамики опорно-двигательного аппарата в целом (искривлению позвоночника и таза, гипотрофии мышц, остеопорозу , вальгусной деформации стопы и др.) и к наступлению инвалидности уже в детском возрасте.

При гемофилии часто возникают кровоизлияния в мягкие ткани – подкожную клетчатку и мышцы. У детей обнаруживаются непроходящие синяки на туловище и конечностях, часто возникают глубокие межмышечные гематомы. Такие гематомы склонны к распространению, поскольку излившаяся кровь не сворачивается и, проникая вдоль фасций, инфильтрирует ткани. Обширные и напряженные гематомы могут сдавливать крупные артерии и периферические нервные стволы, вызывая интенсивные боли, паралич, атрофию мышц или гангрену .

Довольно часто при гемофилии возникают кровотечения из десен, носа, почек, органов ЖКТ. Кровотечение может быть инициировано любыми медицинскими манипуляциями (внутримышечной инъекцией, экстракцией зуба , тонзиллэктомией и др.). Крайне опасными для ребенка с гемофилией являются кровотечения из зева и носоглотки, поскольку могут привести к обструкции дыхательных путей и потребовать экстренной трахеостомии . Кровоизлияния в мозговые оболочки и головной мозг приводят к тяжелым поражениям ЦНС или летальному исходу.

Гематурия при гемофилии может возникать самопроизвольно или вследствие травм поясничной области. При этом отмечаются дизурические явления, при образовании кровяных сгустков в мочевыводящих путях - приступы почечной колики . У больных с гемофилией нередко обнаруживаются пиелоэктазия, гидронефроз , пиелонефрит .

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с гемофилией могут быть связаны с приемом НПВС и др. лекарств, с обострением латентного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки , эрозивным гастритом , геморроем . При кровоизлияниях в брыжейку и сальник развивается картина острого живота, требующая дифференциальной диагностики с острым аппендицитом , кишечной непроходимостью и др.

Характерным признаком гемофилии является отсроченный характер кровотечения, которое обычно развивается не сразу после травмы, а через некоторое время, иногда спустя 6-12 и более часов.

Диагностика гемофилии

Диагностика гемофилии проводится при участии ряда специалистов: неонатолога , педиатра , генетика, гематолога. При наличии у ребенка сопутствующей патологии или осложнений основного заболевания проводятся консультации детского гастроэнтеролога , детского травматолога-ортопеда, детского отоларинголога , детского невролога и др.

Супружеские пары, находящиеся в группе риска по рождению ребенка с гемофилией, должны пройти медико-генетическое консультирование еще на этапе планирования беременности. Выявить носительство дефектного гена позволяет анализ генеалогических данных и молекулярно-генетическое исследование. Возможно проведение пренатальной диагностики гемофилии с помощью биопсии хориона или амниоцентеза и исследования ДНК клеточного материала.

После рождения ребенка диагноз гемофилии подтверждается с помощью лабораторных исследований гемостаза. Основные изменения показателей коагулограммы при гемофилии представлены увеличением времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени, МНО, времени рекальцификации; уменьшением ПТИ и др. Решающее значение при диагностике формы гемофилии принадлежит определению снижения прокоагулянтной активности одного из факторов свертывания ниже 50%.

При гемартрозах ребенку с гемофилией проводится рентгенография суставов; при внутренних кровотечениях и забрюшинных гематомах – УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства; при гематурии – общий анализ мочи и УЗИ почек и т. д.

Лечение гемофилии

При гемофилии полное избавление от заболевания невозможно, поэтому основу лечения составляет заместительная гемостатическая терапия концентратами VIII и IX факторов свертывания крови. Необходимая доза концентрата определяется степенью выраженности гемофилии, тяжестью и видом кровотечения.

В лечении гемофилии выделяют два направления – профилактические и «по требованию», в период проявлений геморрагического синдрома. Профилактическое введение концентратов факторов свертывания крови показано пациентам с тяжелой формой гемофилии и проводится 2-3 раза в неделю для предупреждения развития гемофилической артропатии и прочих кровотечений. При развитии геморрагического синдрома требуются повторные трансфузии препарата. Дополнительно используются свежезамороженная плазма, эритромасса, гемостатики. Все инвазивные вмешательства у больных с гемофилией (наложение швов, удаление зубов, любые операции) проводятся под прикрытием гемостатической терапии.

При незначительных наружных кровотечениях (порезах, кровотечениях из полости носа и рта) может использоваться гемостатическая губка, наложение давящей повязки, обработка раны тромбином. При неосложненном кровоизлиянии ребенку необходим полный покой, холод, иммобилизация больного сустава гипсовой лонгетой , в дальнейшем – УВЧ , электрофорез , ЛФК , легкий массаж . Больным с гемофилией рекомендуется диета, обогащенная витаминами А, В, С, D, солями кальция и фосфора.

Профилактика предполагает проведение медико-генетического консультирования супружеских пар, имеющих отягощенный семейный анамнез по гемофилии. Дети, больные гемофилией, всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указан тип заболевания, группа крови и Rh-принадлежность. Им показан охранительный режим, профилактика травм; диспансерное наблюдение педиатра, гематолога, детского стоматолога и др. специалистов; наблюдение в условиях специализированного гемофильного центра.

Гемофилия - генетическое, приобретенное по наследству заболевание, которое характеризуется изменением одного гена в Х-хромосоме. Проявлением этого недуга является излишняя кровоточивость и замедленная сворачиваемость крови, так называемая коагуляция.

Этим заболеванием страдают только представители мужского пола. Гемофилия у мужчин появляется в результате наследования болезни от матери. Это значит, что передача заболевания происходит по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Женщинам при этом недуге отведена роль носителей, или кондукторов. Однако известны редкие случаи, когда заболевали гемофилией и женщины. Это возможно, когда у отца имеется заболевание, а мать является носителем гена гемофилии - дочь таких родителей может родиться с подобным генетическим расстройством.

Признаки и причины гемофилии

Одним из заблуждений является утверждение, что человек, страдающий этим генным заболеванием, может умереть от потери крови при любой царапине или порезе. Это не совсем так. Действительно, одним из главных признаков заболевания считают повышенную обильную кровоточивость, но возникает она довольно часто даже в отсутствие травм.

Основными признаками заболевания считаются:

1. Излишняя кровоточивость, возникающая периодически с различной локализацией: потеря крови при травмах, при удалении зубов, при медицинских вмешательствах, связанных с проведением хирургических операций.
2. или десневое кровотечения, которые очень сложно остановить обычными методами. Возможно возникновение самопроизвольного, случайно возникшего .
3. В результате получения легкой, не опасной травмы образуется крупная гематома.
4. Появление гемартрозов - внутрисуставных кровотечений, являющихся следствием повреждения тканей суставов. Такому явлению обычно сопутствуют острые болевые ощущения, отечность, нарушение двигательной функции сустава. Вторичные гемартрозы могут вести к деформированию сустава и устойчивому нарушению его подвижности.
5. Проблемы с пищеварением часто сопровождают недуг.
6. Присутствие крови в моче и кале - опасные симптомы гемофилии. У людей, страдающих этим генетическим заболеванием, достаточно часто встречаются заболевания почек.
7. Возможно появление таких смертельно опасных признаков как или спинной мозг.

Признаки гемофилии у детей

У новорожденных недуг выражается в виде так называемых кефалогематомах - гематом большой площади в области головы, также возможно возникновение кровотечения из перерезанной пуповины.

Дети уже рождаются с заболеванием, но признаки гемофилии могут отсутствовать или быть не явно выражены в первые месяцы жизни. Это происходит потому что в молоке матери находятся вещества, способные поддерживать нормальную свертываемость крови младенца.

Причины гемофилии

Гемофилия - недуг наследственный, и поражает, в основном, мужчин. Поскольку ген, отвечающий за гемофилию, расположен в Х-хромосоме, то женщины являются носителями и могут с большой вероятностью передавать заболевание своим сыновьям по наследству. Гемофилия наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу, а так как Х-хромосома у мужчин только одна, то в случае передачи “больной” хромосомы ребенок мужского пола наследует и заболевание.

Врачи могут диагностировать это генетическую аномалию еще до появления ребенка на свет. После рождения явным признаком станут гематомы и излишняя кровоточивость при малозначимых травмах.

Основные причины гемофилии - наследственные факторы. В настоящий момент медицина не в силах устранить причину возникновения болезни. Пока это невозможно, потому что заболевание оказалось запрограммированным на генетическом уровне. Люди с таким тяжелым недугом должны научиться крайне бережно относиться к своему здоровью, и тщательно соблюдать меры предосторожности.

Возможные генетические комбинации с риском гемофилии

Здоровый отец, мать – переносчик гена

Отец больной гемофилией, здоровая мать

Отец больной гемофилией, мать – переносчик гена

Формы и типы гемофилии

Гемофилия бывает трех форм, в зависимости от тяжести заболевания:

• Легкая. Кровотечения появляются только после медицинского вмешательства, связанного с проведением хирургической операции, или в итоге полученных травм.
• Умеренная. Клинические симптомы, характерные для гемофилии, могут появиться в раннем возрасте. Для такой формы характерно возникновение кровотечений в результате травм, появление обширных гематом.
• Тяжелая. Признаки заболевания появляются в первые месяцы жизни ребенка во время роста зубов, в процессе активного движения ребенка при ползание, ходьбе.

Насторожить родителей должны часто появляющиеся кровотечения дыхательных путей у ребенка. Возникновение крупных гематом при падении и малозначимых травмах также являются тревожными симптомами. Подобные гематомы обычно увеличиваются в размере, опухают, при касании такого синяка ребенок испытывает болезненные ощущения. Исчезают гематомы достаточно долго - в среднем до двух месяцев.

Гемофилия у детей до 3 лет может проявляться в виде возникновения гемартрозов. Чаще всего при этом, страдают крупные суставы - тазобедренный, коленные, локтевые, голеностопные, плечевые, лучезапястные. Внутрисуставным кровотечениям сопутствует сильный болевой синдром, нарушения двигательных функций суставов, их отечность, увеличение температуры тела ребенка. Все эти признаки гемофилии должны привлечь внимание родителей.

Типы гемофилии

Кроме форм тяжести выделяют три подтипа гемофилии:

1. Гемофилия типа «А» обусловлена генным дефектом, при котором в крови больного отсутствует нужный белок - антигемофильный глобулин, фактор VIII. Такой тип гемофилии называют классическим, и бывает он у 85 процентов всех больных.
2. Гемофилия типа «В» вызывается недостаточной активностью IX фактора свертываемости крови, при котором происходит нарушение формирования вторичной коагуляционной пробки.
3. Гемофилия типа «С» вызывается недостатком фактора свертываемости крови XI. Тип С считается самым редко встречающимся.

Типы гемофилии «А», «В» и «С» имеют одинаковые симптомы, но для лечения важным является диагностика типа гемофилии, которая возможна лишь при лабораторном изучении.

Диагностика и лечение гемофилии

Диагностика гемофилии состоит из генеалогического анамнеза, данных лабораторных анализов и клинической картины. При диагностировании гемофилии медик должен узнать о наличии такого заболевания у близких родственников: выявляются мужчины по линии матери с похожими на гемофилию симптомами. При проведении медицинских анализов определяется время свертываемости крови, добавляется образец плазмы с отсутствующим фактором свертываемости, выявляется общее количество факторов и уровень их нехватки. На основании всех этих данных врач получает полное представление о различного рода изменениях в организме больного, связанного с заболеванием.

Несмотря на то, что болезнь неизлечима, лечить гемофилию и контролировать состояние больного возможно. Пациенты получают инъекции недостающего фактора, отвечающего за свертываемость крови. Поэтому в зависимости от того, недостаток какого фактора в крови больного наблюдается, врач проводит лечение гемофилии:

• При типе «А» - в кровь вводится VIII фактор.
• При типе «В» - в кровь вводится IX фактор.

Все факторы свертываемости производят из крови, предоставляемой донорами или из крови выращенных специально для этого животных.

При правильной терапии, бережном отношении пациента к своему организму, длительность жизни гемофилика, не будет отличаться от продолжительности жизни человека без такой патологии.

Видео: упражнения для больных гемофилией

Гемофилия и прививки

Вопреки распространенному заблуждению, прививки от самой гемофилии не существует. Многие люди путают вакцинацию против вирусной гемофильной инфекции с инъекцией от гемофилии. Болезни никоим образом не связаны и имеют совершенно разную природу.

Что касается плановой вакцинации, то при гемофилии она является обязательным мероприятием. Всем детям должны быть сделаны необходимые прививки. При этом следует учесть, что прививки при гемофилии необходимо делать только подкожно, но не внутримышечно. Так как внутримышечные инъекции могут привести к появлению обширного кровоизлияния.

Видео: гемофилия, как её побеждает современная медицина?

Гемофилия у женщин и королевских особ

Гемофилия у женщин - явление чрезвычайно редкое , и поэтому врачи имеют мало данных для возможности в полной мере охарактеризовать клиническую картину протекания заболевания у представительниц женского пола.

С точностью можно утверждать, что заболевание проявится у женщины лишь тогда, когда девочка появляется на свет от матери-носителя гена и отца-гемофилика. У таких родителей теоретически возможно рождение, как мальчика, с заболеванием или без него, так и девочки-носителя или больной девочки.

Известной королевской особой и кондуктором гемофилии была королева Виктория. Гемофилия у королевы Виктории, насколько известно, возникла в связи с мутацией генов в ее генотипе, так как о заболевании у ее родителей ничего не известно. Ученые допускают теоретическую вероятность, что отцом королевы Виктории мог быть не Эдуард Август, а любой иной мужчина, у которого был данный недуг. Однако исторических доказательств этому нет. Сыном Виктории Леопольдом, некоторыми ее внуками и правнуками была унаследована гемофилия. Также заболевание было и у цесаревича Алексея Романова.

Фото: Генеалогическое древо британской королевской семьи с учетом заболеваемости гемофилией

«Царская» болезнь - иногда так называютзаболевание, и,большей частью, потому что в королевских семьях были разрешены брачные отношения с ближайшими родственниками. Поэтому гемофилия среди венценосных особ была достаточно частым явлением.

Видео: гемофилия – болезни и смерти королей (“Discovery”)

Проблема гемофилии

Людей, страдающих этим наследственным заболеванием, в мире насчитывается более 400 тысяч человек. Это означает, что каждый 10000-ый мужчина болен гемофилией.

Медициной созданы препараты, способные поддерживать жизнь гемофилика на качественном уровне. И больной гемофилией может получать образование, создавать семью, работать - являться полноценным членом общества.

Это тяжелое генетическое заболевание признано самым дорогостоящим во всем мире. Дорогое лечение обусловлено высокой стоимостью медикаментов, которые изготавливаются из плазмы донорской крови. Ежегодное лечение одного гемофилика обходится приблизительно в 12 тыс. долларов.

Одной из существенных проблем гемофилии является недостаточное обеспечение необходимыми медицинскими препаратами больных, а это может приводить к ранней инвалидности обычно молодых людей или детей.

Существует также определенный риск для больных, получающих препараты для лечения: в виду того, что лекарство изготавливается из крови доноров и возможно инфицирование гепатитом или ВИЧ.

Так что, проблема гемофилии весьма значительна. И в связи с этим уже разработаны и внедрены в производство синтетические препараты VIII и IX факторов, которые не несут опасности заражения инфекциями, передающимися через кровь. Правда, стоимость их также достаточно высока.

Видео: “Тайны здоровья” – гемофилия

Гемофилия - наследственное заболевание, которое передается как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, обусловленное дефицитом или молекулярными аномалиями факторов свертывания крови VIII/IX и характеризующееся тяжелыми массивными кровотечениями различной локализации.

Гемофилия как наследственное заболевание было описано еще в Талмуде в V в. н. э., однако современное знание и научное исследование гемофилии ведет отсчет с конца XX в. Исследования, проведенные в 50-х гг., показали, что имеются, по меньшей мере, две формы гемофилии. Одна из них - классическая, названная гемофилией А, вызвана отсутствием или недостатком фактора VIII, известного также как антигемофильный фактор (АГФ), или антигемофильный глобулин (АГГ). Другая форма, получившая название гемофилия В, обусловлена недостаточностью фактора IX, известного также как антигемофильный фактор В, или фактор Кристмасса. Гемофилии А и В сходны по наследованию и клинически неотличимы.

Наследование гемофилии. Гены, ответственные за синтез факторов VIII и IX, расположены на Х-ромосоме и, как отмечалось выше, наследуются как рецессивный признак. По правилам насле-дования заболевания, сцепленного с Х-хромосомой, все дочери больного гемофилией являются облигатными носительницами патологического гена, а все его сыновья - здоровыми. У носительниц в 25% случаев имеется риск рождения больного мальчика и в 25% - девочки-передатчицы (если принять всех возможно рожденных детей за 100%).

Эпидемиология . По данным ВОЗ, гемофилия А встречается в одном случае на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В - 1 случай на 50 тысяч. В Швеции гемофилия А встречается с частотой 2 случая на 10 тысяч мужского населения, гемофилия В - 1,3 на 50 тысяч (Lethagen S., 2002).

Диагностика гемофилии основывается на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях и результатах лабораторного обследования.

Показатели коагулограммы при гемофилии а/в.

Типы гемофилий:

* Гемофилия А - дефицит VIII фактора (87–92% среди других гемофилий).

* Гемофилия В (болезнь Кристмаса) - дефицит IX фактора (8–13%).

Степени тяжести гемофилии: крайне тяжелая форма - 0–1% фактора, тяжелая форма - 1–2%, формы средней степени тяжести - 2–5%, легкая форма - 5–10%., очень легкие или латентные формы – более 10%.

Клиническая картина. Наиболее характерными проявлениями кровоточивости при гемофилии являются кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах, кровотечения после инвазивных манипуляций. Реже наблюдаются другие геморрагии, такие как забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, гематурии и внутричерепные геморрагии. Средний возраст, при котором диагностируется гемофилия, в тяжелых случаях составляет 9 месяцев, в умеренных - 22 месяца. Легкие формы гемофилии диагностируются в более позднем возрасте, иногда только после удаления зубов или других инвазивных манипуляций. При гемофилии отмечается отчетливая возрастная эволюция симптомов заболевания. В наиболее тяжелых случаях при рождении у ребенка могут наблюдаться обширные кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки. Чаще всего первыми симптомами заболевания являются кровотечения в связи с пункцией, инъекцией или хирургической операцией, а также из полости рта и кровоизлияния в мягкие ткани. Наиболее значимыми в плане инвалидизации и нарушения качества жизни являются кровоизлияния в суставы. Впервые они появляются, когда ребенок учится ходить. Чаще всего страдают коленные, голеностопные и локтевые, реже - плечевые и тазобедренные суставы. Позвоночник и лучезапястные суставы поражаются редко, обычно в результате травм. Острые кровоизлияния в суставы (гематрозы), как правило, возникают без видимой травмы: сустав становится ригидным, распухшим, горячим, болезненным и согнутым; движениям препятствуют тугоподвижность и боль. Отдельные эпизоды кровоизлияний в суставы сравнительно безвредны, и как только кровь реабсорбируется, а отек спадает, восстанавливаются нормальная подвижность и функция суставов, рентгенологических изменений практически не отмечается. После неоднократных кровоизлияний суставная капсула становится утолщенной и меняет свой цвет под действием гемосидерина. Капсула в дальнейшем все больше воспаляется. Более поздние стадии артропатии характеризуются выраженным фиброзом суставной капсулы и окружающей мягкой ткани с очень ограниченной подвижностью сустава. Хрящ сустава дегенерирует и разрушается после повторных кровоизлияний под действием агрессивных активных протеолитических ферментов и коллагеназ, его прочность уменьшается, поверхность поражается, а после перерождения он разрушается. Субхондральная кость становится остеопорозной, разреженной из-за резорбции кости и склерозированной вследствие оссификации. В субхондральной кости могут образовываться кисты, наполненные студенистым веществом. Клинически функция сустава нарушается, сгибание и разгибание конечности становятся ограниченными, сустав деформируется, расширяется и принимает неправильное положение при распрямлении конечности - происходит атрофия окружающей мускулатуры. В случаях тяжелой артропатии могут быть утрата подвижности, анкилоз. Хроническая гемофилическая артропатия может быть болезненной, однако сравнительно часто суставы с выраженной хронической гемофилической артропатией бывают безболезненны. В случае отсутствия адекватной заместительной терапии больные становятся глубокими инвалидами, вынуждены пользоваться костылями и часто прикованы к инвалидным коляскам.

Наиболее частыми причинами желудочно-кишечного кровотечения у больных гемофилией являются язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, варикозно расширенные вены пищевода, геморроидальные узлы, возникновение которых может провоцировать прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Однако встречаются и спонтанные желудочно-кишечные кровотечения. При первом эпизоде кровотечения больного необходимо обследовать для выявления причины данной геморрагии. Серьезную терапевтическую проблему при гемофилии создают обильные и упорные почечные кровотечения, которые наблюдаются у 14-30% больных. Они могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующим пиелонефритом, а также приемом аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов. Гематурия часто сопровождается дизурическими явлениями и приступами почечной колики, обусловленной образованием в мочевыводящих путях сгустков крови, которые могут обтурировать тубулярные канальцы и даже мочеточник, что способно привести к временному гидронефрозу. Общепризнано, что гемофилические почечные кровотечения намного труднее поддаются терапии, чем геморрагии многих других локализаций. Для достижения адекватного гемостаза больным с гематуриями рекомендуется вводить концентраты дефицитных факторов два раза в сутки, а также соблюдать постельный режим вплоть до остановки кровотечения.

Диагностика. Значительную помощь в диагностике гемофилии оказывает выявление характера наследования. Наличие сцепленного с полом геморрагического диатеза является убедительным доказательством наличия в семье гемофилии. Этот тип наследования характерен как для гемофилии А, так и для гемофилии В (дефицит фактора IX), которые могут быть дифференцированы лишь с помощью лабораторного исследования. Тесты, характеризующие тромбоцитарное звено гемостаза: количество тромбоцитов, длительность кровотечения и адгезивно-агрегационные показатели у больных гемофилией в пределах нормы. Характерными лабораторными признаками гемофилии являются нарушения показателей, оценивающих внутренний путь активации свертывания крови, а именно: увеличение времени свертывания венозной крови (может быть в пределах нормы при активности фактора VIII или IX выше 15%), увеличение АПТВ наряду с нормальными показателями

протромбинового и тромбинового времени. Снижение коагуляционной активности фактора VIII или IX является решающим критерием для диагностики и дифференциации гемофилии А или В.

Дифференциальная диагностика. Гемофилию А, особенно умеренно выраженные формы заболевания, следует дифференцировать с болезнью Виллебранда, для которой также характерно снижение активности фактора VIII, но при этом наблюдаются увеличение времени кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов с ристомицином, что связано с дефицитом или качественным дефектом фактора Виллебранда.

Лечение гемофилии.

Лечение основано на проведении заместительной терапии с целью введения дефицитных факторов. В настоящее время для купирования геморрагических проявлений у данной категории пациентов используют следующие компоненты и препараты крови: свежезамороженная плазма, криопреципитат, концентраты фактора VIII, препараты фактора IX. Все больные гемофилией должны проходить лечение в специализированных гемофильных центрах или при отсутствии таковых под наблюдением гематолога, специализирующегося на лечении пациентов с геморрагическими диатезами. Принципы лечения гемофилии А и В идентичны, различия лишь в выборе препаратов и режиме заместительной терапии. Основные терапевтические мероприятия у больных гемофилией направлены на замещение дефицитного фактора как в период геморрагических проявлений, так и с профилактической целью. Цель профилактического лечения - предупредить развитие гемофилической артропатии и других тяжелых кровотечений.

Профилактическое лечение в виде регулярных инъекций концентратов факторов VIII или IX 2-3 раза в неделю рекомендовано всем пациентам с тяжелой гемофилией. При назначении с заместительной целью гемостатических препаратов (концентратов факторов VIII или IX, полученных из плазмы человека или с помощью генной технологии) врач должен помнить, что после трансфузии активность фактора VIII в крови больного быстро снижается и через 12 часов в циркуляции остается лишь половина от первоначально введенной дозы. Поэтому для полной остановки кровотечения необходимы повторные трансфузии гемостатических препаратов каждые 12 часов. Введенный фактор IX циркулирует в крови реципиента дольше – от 18 до 30 часов, поэтому для поддержания его гемостатического уровня достаточно вводить препарат раз в сутки. Выбор препарата и его доза для купирования кровотечений у больных гемофилией определяются интенсивностью геморрагий или, если пациент нуждается в оперативном лечении, - предполагаемым объемом хирургического вмешательства. Чрезвычайно важно подчеркнуть, что эффективность лечения во многом зависит от срока начала гемостатической терапии. Наибольший эффект достигается при введении препаратов в течение первого часа после появления признаков кровоточивости. Наружные кровотечения из поврежденной кожи, кровотечения из слизистых оболочек носа, ротовой полости могут быть остановлены как введением антигемофильных препаратов, так и местными воздействиями - обработкой кровоточащего участка тромбином, тампоном, смоченным 5-6 % раствором аминокапроновой кислоты, давящей повязкой. При необходимости наложения швов следует помнить, что для больных гемофилией это дополнительная травма, которая может усугубить кровотечение. Поэтому данная процедура должна сопровождаться введением гемостатических средств. В качестве дополнительной терапии могут быть использованы десмопрессин и ингибитор фибринолиза - транексамовая кислота. Эти препараты преимущественно используются для остановки небольших кровотечений, в том числе из слизистых оболочек после экстракции зуба. Лечение гемартрозов: пункция сустава - аспирация крови, введением гормонов в полость сустава.

Прогноз. Больные с умеренно выраженной формой гемофилии А обычно не имеют особых осложнений. Тяжелые кровотечения у них развиваются лишь после оперативных вмешательств, повреждений и травм. Пациенты с тяжелой формой заболевания страдают от частых рецидивирующих кровотечений, которые приводят к необратимым деформациям суставов - основной причине их инвалидности. Регулярное обращение таких больных в специализированные гемофильные центры, где организовано амбулаторное лечение гемостатическими препаратами, значительно сокращает частоту кровотечений и предотвращает развитие инвалидизирующих осложнений. Хотя широкое применение заместительных препаратов и увеличило продолжительность жизни больных гемофилией, однако летальные исходы от кровотечений еще не редкое явление.